![[PukiWiki]](image/title-logo.png "[PukiWiki]"){kind=logo}
#author("2025-09-09T21:20:56+09:00","","") #author("2025-09-09T21:24:07+09:00","","") [[Wikipathologica-KDP]] #br *3q27 悪性リンパ腫他におけるbcl-6の転座 [#c5d80a3b] - ->[[Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology, bcl-6, 3q27のページ:http://atlasgeneticsoncology.org/Anomalies/3q27ID2081.html]] ***SIZE(14){Bcl6}(B-cell lymphoma 6) [#sb20c1d1] '''''bcl6'''''; ヒト胚中心由来びまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)の染色体転座部位(3q27)から単離された癌遺伝子¬e{:Ye BH, et al. Alterations of a zinc finger-encoding gene, BCL-6, in diffuse large-cell lymphoma. Science. 1993 Oct 29;262(5134):747-50. PMID:8235596};¬e{:Miki T, et al. Gene involved in the 3q27 translocation associated with B-cell lymphoma, BCL5, encodes a Kru"ppel-like zinc-finger protein. Blood. 1994 Jan 1;83(1):26-32. PMID:8274740}; -胸腺細胞, 脾臓B細胞, T細胞をはじめほとんどの細胞において発現が認められる。とくに&color(blue){胚中心B細胞において発現が強くみとめられる};。¬e{:Cattoretti G, BCL-6 protein is expressed in germinal-center B cells. Blood. 1995 Jul 1;86(1):45-53.PMID:7795255};¬e{:Onizuka T, et al. BCL-6 gene product, a 92- to 98-kD nuclear phosphoprotein, is highly expressed in germinal center B cells and their neoplastic counterparts.Blood.1995 Jul 1;86(1):28-37.PMID:7795234}; #br -よく保存された遺伝子であり, ヒトとマウスではアミノ酸レベルで95%が相同、各臓器や細胞における発現パターンも同じであった。 #br -Bcl6タンパク質はC末端にKruppelタイプの''Zincフィンガーモチーフ''が6個ならび, ここで特異的DNA配列と結合する。 #br -N末端にはタンパク質-タンパク質結合に関与するといわれる''BTBあるいはPOZドメイン''と呼ばれる領域がある。 #br -Bcl6は&color(darkblue){''標的遺伝子の転写を負に制御するリプレッサーとして機能する''};。 #br -&color(blue){''%%%標的遺伝子の転写活性抑制%%%はBTB/POZドメイン領域''において''histon deacethylase1(HDAC1)を含む複合体''と結合することによりHDAC1を染色体上にリクルートして、染色体のクロマチンヒストンを''脱アセチル化する''};ことによっておこる。-->[[ヒストンをアセチル化>Histon modifications ヒストン修飾#baa0574c]]のページを見る。 #br -Bcl6がB細胞内で転写制御している標的遺伝子¬e{:Shaffer AL, et al. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control. Immunity. 2000 Aug;13(2):199-212.PMID:10981963 }; #br -''Bcl6欠損B細胞''は&color(red){''胚中心を形成できない''};. 脾臓において''IgMとIgG1記憶B細胞に分化する''が骨髄の長期生存IgG1産生細胞へ分化することはない。この&color(red){''B細胞にはV重鎖遺伝子変異はまったくみられない''};. #br -Bcl6と胚中心形成は&color(red){Ig hypermutation 体細胞変異には必須である};。 #br -記憶B細胞の分化は&color(blue){胚中心形成, 体細胞変異, Igクラススイッチには依存することなくおこる};。¬e{:Toyama H, et al. Memory B cells without somatic hypermutation are generated from Bcl6-deficient B cells.Immunity. 2002 Sep;17(3):329-39.}; //胚中心に依存しないメモリーB細胞の分化経路が存在する。 //胚中心はメモリーB細胞における抗体V領域遺伝子の体細胞突然変異および親和性の成熟に必須である。 ***NHL (non Hodgkin lymphomas)における 3q27 rearrangements [#vc9afc28] -BCL6を切断する染色体転座は diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL)の40%, follicular lymphomas (FL)の5-10%, さらに nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomas(NLPHL)の50%に認められる.¬e{:Niitsu N, et al. Prognostic impact of chromosomal alteration of 3q27 on nodal B-cell lymphoma: correlation with histology, immunophenotype, karyotype, and clinical outcome in 329 consecutive patients. Leuk Res. 2007 Sep;31(9):1191-7. Epub 2007 Jan 2.PMID 17197022}; #br -BCL6 protooncogeneの自己調節領域突然変異は, BCL6の構成的発現をきたし, びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において, 負のBCL6の自己調節を破壊していると考えられる.¬e{:Pasqualucci L, et al Mutations of the BCL6 proto-oncogene disrupt its negative autoregulation in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2003 Apr 15;101(8):2914-23.PMID 12515714}; #br -3q27 再構成/異常はtranslocations, micro-deletions, point mutations および hypermutationを含む. #br -3q27転座の約半数は 免疫グロブリン遺伝子 14q32 (IgH)[t(3;14)(q27;q32)], 2p12 (IgK) and 22q12 (IgL)が転座相手になる. #br -約40%では 種々な遺伝子が転座相手になる. (1q21, 2q21, 4p11, 5q31, 6p21, 7p12, 8q24, 9p13, 11q13, 11q23, 12q11, 13q14-21, 14q11, 15q21; 16p11...). 加えて,しばしば 両アレルの異常を呈する. 非転座アレルの転座, 欠失, 変異が認められる. #br -BCL6と種々の転座パートナー間のプロモーター置換後にハイブリッド遺伝子および転写物が形成される。一般に, 正常のBCL6 exon2スプライスアクセプター部位に融合遺伝子パートナーの5'部分を含むキメラ転写物が検出される。 #br -症例によっては, パートナー遺伝子コード領域にBCL6の5'調節領域が融合し, 相反的(reciprocal)キメラ転写物が駆動されることが特徴となっている. //In some cases reciprocal chimeric transcripts driven by the 5' regulatory region of BCL6 fused to the partner gene coding region, have been characterised. #br -一般にBCL6高発現の腫瘍は予後がよいとされる. その発現が増加する機序は重要ではないようである（すなわち、その発現を増加させる転座パートナーが違っていても、予後は同じになる） #br -転座による, fusion蛋白は産生されない. #ref(bcl6.jpg,around,right,90%) 主なBcl6転座とそのパートナー遺伝子 -- t(1;3)(q25;q27) the gene in 1q25 is GAS5 -- t(2;3)(p12;q27) the gene in 2p12 is IGK -- t(3;3)(q25;q27) the gene in 3q25 is MBNL1 -- t(3;3)(q27;q27) the gene in 3q27 is ST6GAL1 -- t(3;3)(q27;q27) the gene in 3q27 is EIF4A2 -- t(3;3)(q27;q29) the gene in 3q29 is TFRC -- t(3;4)(q27;p13) the gene in 4p13 is RHOH -- t(3;6)(q27;p22) the gene in 6p22 is HIST1H4I -- t(3;6)(q27;p21) the gene in 6p21 is PIM1 -- t(3;6)(q27;p21) the gene in 6p21 is SFRS3 -- t(3;6)(q27;q15) the gene in 6q15 is SNHG5 -- t(3;7)(q27;p12) the gene in 7p12 is IKZF1 -- t(3;7)(q27;q32) the gene in 7q32 is FRA7H -- t(3;8)(q27;q24.1) the gene in 8q24.1 is MYC -- t(3;9)(q27;p24) the gene in 9p24 is DMRT1 -- t(3;9)(q27;p11) the gene in 9p11 is GRHPR -- t(3;11)(q27;q23) the gene in 11q23 is POU2AF1 -- t(3;12)(q27;p13) the gene in 12p13 is GAPDH -- t(3;12)(q27;q12) the gene in 12q12 is LRMP -- t(3;13)(q27;q14) the gene in 13q14 is LCP1 -- t(3;14)(q27;q32) the gene in 14q32 is IGH -- t(3;14)(q27;q32) the gene in 14q32 is HSP90AA1 -- t(3;16)(q27;p13) the gene in 16p13 is CIITA -- t(3;16)(q27;p11) the gene in 16p11 is IL21R -- t(3;19)(q27;q13) the gene in 19q13 is NAPA -- t(3;22)(q27;q11) the gene in 22q11 is IGL -t(2;3)(p12;q27): 2p12上の遺伝子はIgK -t(3;3)(q27;q29): 3q29上の遺伝子はTFRC（トランスフェリン受容体） -t(3;4)(q27;p13): 4p13上の遺伝子はRHOH（RasスーパーファミリーのGTPase）、シグナル伝達に関与 -t(3;6)(q27;p22): 6p22上の遺伝子はヒストンH1F1（クロマチン凝縮と遺伝子調節に関与する構造タンパク質） -t(3;6)(q27;p21.2): 6p21.2上の遺伝子はPIM-1（プロテインキナーゼ） -t(3;7)(q27;p12): 7p12上の遺伝子はZNFN1A1/Ikaros（細胞分化に関与するZnフィンガータンパク質） -t(3;8)(q27;q24) -t(3;11)(q27;q23): 11q23上の遺伝子はOBF1（B細胞特異的転写共活性化因子） -t(3;13)(q27;q14): 13q14上の遺伝子はLCP1/L-プラスチン（アクチン結合タンパク質ファミリーに属する） -t(3;14)(q27;q32): 14q32上の遺伝子はIgH -t(3;15)(q27;q22) -t(3;16)(q27;p13): 16p13上の遺伝子はMHC2TA/CIITA（クラスII組織適合性複合体転写活性化因子） -t(3;17)(q27;q11) -t(3;18)(q27;p11.2): 18p11.2上の遺伝子はDEADボックスヘリカーゼであるEIF4A2 -t(3;22)(q27;q11): 22q11上の遺伝子はIgL -t(3;?)(q27;?): 遺伝子HSP89A（熱ショックタンパク質(HSP)ファミリーHSP90サブファミリー成員） -1p34、1p32、2q21、3p14、6q23、12p13、 14q11、16p11.2、および16p13における断裂点も報告されている~ しかしながら、14q32ではなく3q27のみを伴う単純転座例（例：t(1;3)(q21;q37)またはt( (3;6)(q27;p25)）では、3q27切断点内にIgH配列の挿入が明らかになっている。 -さらに、NHLにおける3q27切断点の大部分では、生殖細胞系列のBCL6が伴っている。これらの症例では別の遺伝子が関与している可能性が高い（あるいは、再編成された配列は遠隔であっても、依然としてBCL6を異常調節している）。 -3q27異常は、t(8;14)(q24;q32)、t(11;14)(q13;q32)、t(14;18)(q32;q21)などの既知の一次異常と頻繁に関連している -&color(#e2041b){''BCL6の転座パートナーは免疫グロブリンスーパーファミリーに限定されない。これはc-MYC、BCL1、またはBCL2で見られる状況とは対照的である''};
