寒冷凝集素症 定義 寒冷凝集素症（CAD）は、感染やリンパ腫が存在しない状態で、単クローン性冷凝集素（最適温度0〜4℃で赤血球を凝集させる自己抗体）によって媒介される自己免疫性溶血性貧血である。この過程は基礎にあるクローン性B細胞増殖によって駆動されるが、B細胞リンパ腫の診断基準を満たさない。 ICD-Oコード 9760/1 寒冷凝集素症 ICD-11コード 3A20.1 自己免疫性溶血性貧血、冷凝集素型 関連用語 許容される呼称：原発性冷凝集素関連リンパ増殖性疾患；原発性冷凝集素病。 亜型 なし 病変部位 クローン性B細胞は骨髄で最も明確に同定される。骨髄外リンパ腫{ 24143001 }の証拠は認められない。 臨床的特徴 補体依存性血管外溶血による貧血と、赤血球凝集による冷刺激症状（例：肢端チアノーゼ、レイノー現象、網状皮斑）が主な症状である{ 16585012 ; 32374875 }。90％以上の症例で微量の血清モノクローナルIgMパラプロテイン（主にカッパ型）が検出される{ 16585012 }。 疫学 CADは稀であり、発生率は100万人年当たり1〜1.8症例と推定される。スカンジナビア人集団からの報告によれば、温暖または温暖な気候と比較して、寒冷な気候の国や地域では有病率が4倍高い{ 16585012 ; 31648316 }。CADは女性にやや多く、診断時年齢の中央値は60代後半である{ 16585012 ; 32374875 }。 病因 不明 病態 CADでは免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子のクローン性再構成が認められる。全ての症例でIG遺伝子の体細胞変異が生じる。 IG遺伝子レパートリーの使用は著しく偏っており、約80％の症例でIGHV4-34遺伝子が使用され、主にIGKV3-20またはIGKV3-15と組み合わされる。 IG遺伝子内の複数の領域がI抗原結合に寄与する。IGHV CDR2のN-グリコシル化部位における変異は頻度が高く、I抗原への特異的結合を増加させ、より重度の貧血を引き起こす{ 27198717 }。 細胞遺伝学的レベルでは、90%超で染色体3の完全または部分的な増幅が認められ、これらはしばしば染色体12または18の増幅と共存する（70%）{ 32168377 }。これらの変化は辺縁帯リンパ腫で観察されるものと類似している。CADで反復的に変異する遺伝子にはKMT2D（70%）およびCARD11（30%）が含まれる{ 29265349 }。MYD88 p.L265P変異はCADでは認められない{ 24143001 }。 IgMモノクローナル自己抗体は、通常0〜4℃の最適温度で赤血球表面のI抗原に結合する{ 16585012 ; 27198717 }。 五量体IgM分子1つによる複数の赤血球への結合が凝集の基盤となる。結合したIgMは古典的補体経路を活性化し、血管外溶血を引き起こす。血管内溶血を伴う補体カスケードの末端活性化は程度が変動する。 肉眼的所見 該当なし 組織病理学的所見 血液塗抹標本では赤血球凝集、赤血球異形成、多色性を認める。骨髄穿刺標本の形態は、しばしば増強された赤芽球形成を除き通常は特異所見を認めない。 骨髄コア生検では、主に結節状集合体および散在性の間質浸潤として認められる小リンパ球が観察される。これらの細胞は円形からやや楕円形の核を有し、均一な濃染性クロマチンパターンと乏しい明細胞質を示す。成熟形質細胞（骨髄細胞の5%未満）はこれらのリンパ球性集合体を囲み、また骨髄全体に単発的に散在して認められる。傍梁状増殖パターン、リンパ形質細胞様形態、肥満細胞の増加、線維化は認められない{ 24143001 ; 31839434 ; 32374875 }。 免疫表現型 リンパ球はB細胞マーカー（CD19、CD20、PAX5、CD79a、CD22、CD79b）、単型軽鎖（多くはカッパ型）、IgMを発現する。CD5は症例の40%で陽性である。BCL6、IRF4（MUM1）、CD23、サイクリンD1は陰性である。形質細胞はIgMおよび単型軽鎖（最も頻繁にカッパ）を発現する。 鑑別診断 鑑別診断には、臨床的に明らかなリンパ系悪性腫瘍（特に形質細胞性リンパ腫（#32313表4.60参照））または感染症に伴う二次性寒冷凝集素症候群が含まれる。 細胞診 FNAB（細針吸引生検）では診断確立には不十分である。 診断的分子病理学 MYD88 p.L265P変異の欠如は、CADとリンパ形質細胞性リンパ腫の鑑別に有用である。 必須および望ましい診断基準 #31362 冷凝集素症の診断基準 {31839434; 24143001; 27913484; 31235526} 必須項目： ・ 慢性溶血 - 高間接ビリルビン、低ハプトグロビン、高LDH、および（しばしば）高絶対網赤血球数により評価 ・ C3dに対する単特異的直接抗グロブリン試験（DAT）が強く陽性；DATは通常IgGに対して陰性であるが、時に弱陽性となる 必須条件： ・ 4℃における冷凝集素価＞64；検体は採取後、細胞/凝血塊から血漿/血清を分離するまで37-38℃で保持すること ・ 明確な悪性疾患または関連感染症の欠如 - 悪性腫瘍の臨床評価；必要に応じた画像検査；マイコプラズマまたはEBVによる最近の感染を除外すること ・クローン性B細胞疾患の証拠 - 電気泳動、フローサイトメトリー、および/または骨髄生検により評価 望ましい所見： ・血漿/血清中の単クローン性IgM/カッパ（まれにIgGまたはラムダ表現型）；検体は採取後、細胞/凝血塊から血漿/血清を分離するまで37-38℃で保持すること ・B細胞カッパ/ラムダ比＞3.5（まれに＜0.9） - 骨髄穿刺液のフローサイトメトリーによる評価 ・組織病理学（骨髄生検）による冷凝集素関連リンパ増殖性疾患 ・MYD88 p.L265P変異が認められない - 骨髄における評価 病期分類 該当なし 予後と予測 CADの予後スコアは存在しない。生存率は年齢一致の健常集団と同等か、わずかに劣る程度である { 16585012 ; 32374875 ; 23757733 }。CADは他の緩慢性リンパ腫へ進行せず、侵襲性リンパ腫への転化頻度は極めて低い（5％未満）{ 16585012 ; 32374875 }。 Cold agglutinin disease Definition Cold agglutinin disease (CAD) is an autoimmune haemolytic anaemia mediated by monoclonal cold agglutinins (autoantibodies that agglutinate erythrocytes at an optimum temperature of 0-4 °C) in the absence of any infection or lymphoma. The process is driven by an underlying clonal B-cell proliferation; however, it does not fulfil criteria for a B-cell lymphoma. ICD-O coding 9760/1 Cold agglutinin disease ICD-11 coding 3A20.1 Autoimmune haemolytic anaemia, cold type Related terminology Acceptable: primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease; primary cold agglutinin disease. Subtype(s) None Localization Clonal B cells are best identified in the bone marrow. There is no evidence of extramedullary lymphoma { 24143001 }. Clinical features Anaemia due to complement-mediated extravascular haemolysis and cold-induced symptoms due to red blood cell agglutination (e.g. acrocyanosis, Raynaud phenomenon, livedo reticularis) are the primary manifestations { 16585012 ; 32374875 }. A small serum monoclonal IgM paraprotein (mostly kappa) is detected in > 90% of cases { 16585012 }. Epidemiology CAD is rare: the incidence is estimated at 1-1.8 cases per 1 million person-years. As reported from Scandinavian populations, the prevalence is 4-fold higher in countries and areas with a colder climate as compared to more moderate or warm climates { 16585012 ; 31648316 }. CAD is slightly more frequent in women, and the median age at diagnosis is in the late sixties { 16585012 ; 32374875 }. Etiology Unknown Pathogenesis CAD harbours clonal rearrangements of immunoglobulin heavy and light chain genes. Somatic mutation of the IG genes occurs in all cases. The usage of the IG gene repertoire is significantly skewed, with the IGHV4-34 gene being used by about 80% of cases, mostly along with IGKV3-20 or IGKV3-15. Multiple regions within the IG genes contribute to I antigen-binding. Mutations at the N-glycosylation sites of the IGHV CDR2 are frequent and increase specific binding of the I antigen, translating into more severe anaemia { 27198717 }. At the cytogenetic level, complete or partial gains of chromosome 3 occur in > 90%, and these often co-occur with a gain of chromosome 12 or 18 (70%) { 32168377 }. These changes are similar to those seen in marginal zone lymphoma. Genes that are recurrently mutated in CAD include KMT2D (70%) and CARD11 (30%) { 29265349 }. The MYD88 p.L265P mutation is not present in CAD { 24143001 }. The IgM monoclonal autoantibodies typically bind to the I antigen on the red blood cell surface at an optimum temperature of 0-4 °C { 16585012 ; 27198717 }. The binding of multiple red blood cells by one pentameric IgM molecule is the basis for agglutination. The bound IgM triggers the classic complement pathway and leads to extravascular haemolysis. Activation of the terminal complement cascade with intravascular haemolysis can occur to a variable extent. Macroscopic appearance Not relevant Histopathology Blood smear shows red blood cell agglutination, red cell anisocytosis, and polychromasia. Bone marrow aspirate morphology is usually unremarkable apart from an often-expanded erythropoiesis. Bone marrow core biopsy shows small lymphoid cells mainly as nodular aggregates and as a sparse interstitial infiltrate; these cells have round to slightly oval nuclei with a homogeneous dark chromatin pattern and scant clear cytoplasm. Mature plasma cells (< 5% of the marrow cells) surround these lymphoid aggregates and are also seen singly scattered throughout the marrow. No paratrabecular growth pattern, lymphoplasmacytic morphology, increased mast cells, or fibrosis is seen { 24143001 ; 31839434 ; 32374875 }. Immunophenotype Lymphoid cells express B-cell markers (CD19, CD20, PAX5, CD79a, CD22, and CD79b), monotypic light chain (most often kappa), and IgM; CD5 is positive in 40% of the cases. They are negative for BCL6, IRF4 (MUM1), CD23, and cyclin D1. The plasma cells express IgM and monotypic light chain (most often kappa). Differential diagnosis The differential diagnosis includes secondary cold agglutinin syndromes associated with a clinically overt lymphoid malignancy, in particular lymphoplasmacytic lymphoma (see #32313Table 4.60) or with an infection. Cytology FNAB is not sufficient to establish a diagnosis. Diagnostic molecular pathology An absence of MYD88 p.L265P mutation aids in distinguishing CAD from lymphoplasmacytic lymphoma. Essential and desirable diagnostic criteria See #31362Box 4.03 . #31362 Diagnostic criteria for cold agglutinin disease {31839434; 24143001; 27913484; 31235526} Essential: ・ Chronic haemolysis - as assessed by high indirect bilirubin, low haptoglobin, high LDH, and (often) high absolute reticulocyte count ・ Monospecific direct antiglobulin test (DAT) strongly positive for C3d; DAT is usually negative for IgG but occasionally is weakly positive ・ Cold agglutinin titre > 64 at 4 °C; the specimen must be kept at 37-38 °C from sampling until plasma/serum has been removed from the cells/clot ・ No overt malignant disease or relevant infection - clinical assessment for malignancy; radiology as required; exclude recent infection with Mycoplasma or EBV ・ Evidence of a clonal B-cell disorder - as assessed by electrophoresis, flow cytometry, and/or bone marrow biopsy Desirable: ・ Monoclonal IgM/kappa in plasma/serum (or, rarely, IgG or lambda phenotype); the specimen must be kept at 37-38 °C from sampling until plasma/serum has been removed from the cells/clot ・ B-cell kappa-to-lambda ratio > 3.5 (or, rarely, < 0.9) - as assessed by flow cytometry in bone marrow aspirate ・ Cold agglutinin-associated lymphoproliferative disorder by histopathology (on bone marrow biopsy) ・ MYD88 p.L265P mutation not found - as assessed in bone marrow Staging Not relevant Prognosis and prediction Prognostic scores for CAD do not exist. Survival appears to be similar to or only slightly worse than in an age-matched healthy population { 16585012 ; 32374875 ; 23757733 }. CAD does not progress to another indolent lymphoma and the frequency of transformation to an aggressive lymphoma is very low (< 5%) { 16585012 ; 32374875 }.