Histiocytic sarcoma Definition 組織球性肉腫 定義 組織球性肉腫（HS）は、マクロファージの形態学的および免疫表現型の特徴を示す悪性腫瘍である。急性単球性白血病の腫瘍性増殖は除外される。 ICD-O コード 9755/3 組織球性肉腫 ICD-11 コード 2B31.1 組織球性肉腫 関連用語 推奨されない用語：組織球性リンパ腫。 サブタイプ なし 局在 HS はリンパ節または節外性部位、最も一般的には胃腸管、脾臓、軟部組織、皮膚、および中枢神経系に発生する { 23801128 ; 30626916 }。限局性または播種性である。 臨床的特徴 患者は、リンパ節腫脹、または皮膚病変（体部のあらゆる部位に発生する斑、結節、腫瘍など）、腸閉塞、脾腫などの節外性疾患の症状を示す。発熱、倦怠感、寝汗、体重減少などの全身症状も比較的よく見られる。{ 23801128 ; 29414400 }。 疫学 HS はまれな疾患。乳児から高齢者まで幅広い年齢層（平均年齢：46 歳）に発生し、男性に若干多く見られる { 23801128 }。 病因 一部のHSは、以前発症または同時発症のリンパ腫と関連している { 18272816 ; 15050956 }。一部の症例は、特に若い男性患者において、原発性縦隔胚細胞腫瘍と関連している { 16809892 }。 病因 最も頻度の高いゲノム変異は、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1、PTPN11、NF1、およびCBLを含むMAPK経路遺伝子における変異です{ 31768065 ; 32929178 ; 33904632 }。 CDKN2AおよびTP53などの腫瘍抑制遺伝子における変異はよく見られます。 より珍しい変異には、PI3K経路遺伝子（例：PTEN、MTOR、PIK3R1、PIK3CA）の変異、CSF1R変異、およびBRAFとNTRK1に関連する再編成が含まれる { 30626916 ; 31439678 ; 31768065 ; 32929178 ; 33904632 }。 一部の HS は、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫chronic lymphocytic leukaemia / small lymphocytic lymphoma、BおよびT リンパ芽球性白血病/リンパ腫B- and T-lymphoblastic leukaemia/lymphomaなどの、同時に発生または先行するリンパ系新生物とクローン関係がある。{ 21666687 ; 32929178 }。 Some HSs show a clonal relationship with co-occurring or preceding lymphoid neoplasms, such as , , and { 21666687 ; 32929178 }. クローン性IG再構成、異常な体細胞ハイパーミュテーションの証拠、および一部のB細胞リンパ腫に典型的な変異（例：CREBBPおよびKMT2D変異）が一部のHSで報告されており、これらの症例において腫瘍性B細胞を共通の起源とする可能性を支持している { 19145200 ; 30626916 ; 32929178 ; 33904632 }。これは、成熟リンパ球または共通の腫瘍性前駆細胞からの転分化に続いてクローン分化が起こったものと推定されており { 18272816 ; 24850291 }、MAPK経路の異常の獲得と関連している。 肉眼所見 HS はしばしば単発で、肉質で、時に壊死や出血を伴う。 組織病理学 HS は腫瘍細胞の拡散性シートを示し、関与するリンパ節、肝臓、脾臓に洞様分布が認められることがある。腫瘍細胞は大型で、楕円形から円形、時に紡錘形を呈し、豊富な細胞質を有する。細胞質は好酸性で、しばしば細い空胞を伴う。核は楕円形、陥凹、溝状、または不規則に折り畳まれ、小胞状の染色質と明瞭な核小体を有する。核多形性は程度がさまざまだ。好中球貪食はまれに観察される。反応性炎症細胞と間質細胞が変数で混在することが多い。 免疫組織化学 HSでは、CD163、CD68、リソザイムを含む複数の組織球マーカーの発現が認められる。他の腫瘍型では反応性組織球が豊富であるため、腫瘍細胞におけるこれらのマーカーの発現を確認することが重要だ。PU.1、CD31、CD45、CD45RO、CD4の発現は一般的だが、S100免疫反応性は変動し、陽性の場合には通常斑状である { 12121233 ; 15316312 }。ランゲルハンス細胞マーカー（CD1a、CD207）、濾胞樹状細胞マーカー（CD21、CD35）、骨髄系細胞マーカー（ミエロペルオキシダーゼ、CD13）、およびALKは陰性です。メラノサイトマーカー（SOX10、HMB45）、上皮マーカー（サイトケラチン）、血管マーカー（ERG）、および成熟B/T細胞特異的マーカー（CD20、PAX5、CD3）も陰性です。 鑑別診断 鑑別診断には、リンパ腫（特に大細胞型B細胞リンパ腫および無分化大細胞リンパ腫）、ランゲルハンス細胞肉腫、濾胞性樹状細胞肉腫、メラノーマ、癌腫、および未分化多形性肉腫を含むさまざまな大細胞性腫瘍が含まれる。比較的非凝集性の増殖パターンと好酸球性細胞質の豊富さは、HS の診断の手がかりとなるが、関連する免疫組織化学的マーカーの発現によってさらに裏付けられる必要がある。 細胞学 細胞形態学的特徴には、空胞化した細胞質と腎形核を有する大型上皮様から多形性細胞、多核化、細胞貪食、および炎症性背景が含まれる。免疫組織化学は、鑑別診断の検討に役立つ可能性がある { 28805986 }。 診断的分子病理学 臨床的に関連性なし 必須および望ましい診断基準 必須：非凝集性の大型細胞からなる腫瘍で、豊富な好酸性細胞質を有する[non-cohesive large cells with abundant eosinophilic cytoplasm]；種々の多型性腫瘍細胞で、腎形、溝状、または不規則に折り畳まれた核と明瞭な核小体を有する；2つ以上の組織球マーカーに対する陽性免疫染色；CD1a、CD207（Langerin）、CD21、CD35に対する陰性。 病期分類 臨床的に関連性なし 予後と予測 HSは通常、進行が速く、治療への反応が限られ、死亡率が高い。局所性腫瘍を有する一部の患者では、より良好な予後を示す { 15316312 ; 15696128 }。 Definition ICD-O coding ICD-11 coding Related terminology Subtype(s) Localization Clinical features Epidemiology Etiology Pathogenesis Macroscopic appearance Histopathology Cytology Diagnostic molecular pathology Essential and desirable diagnostic criteria Staging Prognosis and prediction Authors Responsible editor(s) John Chan Co-editor(s) Sarah E. Coupland Responsible Author Emiko Takahashi Co-author(s) Yin Pun Hung Histiocytic sarcoma (HS) is a malignant tumour showing morphological and immunophenotypic features of macrophages. Tumorous proliferations of acute monocytic leukaemia are excluded. ICD-O coding 9755/3 Histiocytic sarcoma ICD-11 coding 2B31.1 Histiocytic sarcoma Related terminology Not recommended: histiocytic lymphoma. Subtype(s) None Localization HS occurs in lymph nodes or in extranodal sites, most commonly the gastrointestinal tract, spleen, soft tissue, skin, and CNS { 23801128 ; 30626916 }. It can be localized or disseminated. Clinical features Patients present with lymphadenopathy or manifestations of extranodal disease, such as skin lesions (including plaques, nodules, or tumours at any site on the body), intestinal obstruction, and splenomegaly. Systemic symptoms, such as fever, fatigue, night sweats, and weight loss, are relatively common { 23801128 ; 29414400 }. Epidemiology HS is rare. It occurs over a wide age range, from infancy to old age (median age: 46 years), with a slight male predominance { 23801128 }. Etiology Some cases of HS are associated with prior or metachronous lymphoma { 18272816 ; 15050956 }. A subset of cases are associated with primary mediastinal germ cell tumours, especially in young male patients { 16809892 }. Pathogenesis The most frequent genomic alterations are mutations in MAPK pathway genes, including KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, PTPN11, NF1, and CBL { 31768065 ; 32929178 ; 33904632 }. Mutations in tumour suppressors such as CDKN2A and TP53 are common. Less usual alterations include mutations in PI3K pathway genes (e.g. PTEN, MTOR, PIK3R1, and PIK3CA), CSF1R mutations, and rearrangements involving BRAF and NTRK1 { 30626916 ; 31439678 ; 31768065 ; 32929178 ; 33904632 }. Some HSs show a clonal relationship with co-occurring or preceding lymphoid neoplasms, such as follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukaemia / small lymphocytic lymphoma, and B- and T-lymphoblastic leukaemia/lymphoma { 21666687 ; 32929178 }. Clonal IG rearrangements, evidence of aberrant somatic hypermutation, and mutations typical of some B-cell lymphomas (e.g. CREBBP and KMT2D mutations) have been documented in some HSs, supporting a possible common origin from a neoplastic B cell in these cases { 19145200 ; 30626916 ; 32929178 ; 33904632 }. This is postulated to represent transdifferentiation from a mature lymphoid cell or a common neoplastic precursor with subsequent clonal divergence { 18272816 ; 24850291 }, which is associated with the acquisition of the MAPK pathway alterations. Macroscopic appearance HS is often solitary and appears fleshy, sometimes with necrosis and haemorrhage. Histopathology HS shows diffuse sheets of tumour cells, and a sinusoidal distribution may be seen in involved lymph nodes, liver, and spleen. The tumour cells are large, oval to round, and sometimes spindle-shaped, with abundant cytoplasm. The cytoplasm is eosinophilic, often with some fine vacuoles. The nuclei are oval, indented, grooved, or irregularly folded, with vesicular chromatin and distinct nucleoli. Variable degrees of nuclear pleomorphism are present. Haemophagocytosis is occasionally observed. Variable numbers of reactive inflammatory and stromal cells are often admixed. Immunohistochemistry HS shows expression of multiple histiocytic markers, including CD163, CD68, and lysozyme. It is important to ascertain their expression in the neoplastic cells, because other tumour types can be rich in reactive histiocytes. Expression of PU.1, CD31, CD45, CD45RO, and CD4 is common, whereas S100 immunoreactivity is variable and usually patchy if positive { 12121233 ; 15316312 }. Langerhans cell markers (CD1a, CD207), follicular dendritic cell markers (CD21, CD35), myeloid cell markers (myeloperoxidase, CD13), and ALK are negative. Melanocytic markers (SOX10, HMB45), epithelial markers (cytokeratins), vascular markers (ERG), and specific mature B/T-cell markers (CD20, PAX5, CD3) are also negative. Differential diagnosis The differential diagnoses include various large cell neoplasms, such as lymphoma (especially large B-cell lymphoma and anaplastic large cell lymphoma), Langerhans cell sarcoma, follicular dendritic cell sarcoma, melanoma, carcinoma, and undifferentiated pleomorphic sarcoma. A relatively non-cohesive growth pattern and an abundance of eosinophilic cytoplasm are clues to the diagnosis of HS, which has to be further supported by expression of the relevant immunohistochemical markers. Cytology Cytomorphological features include large epithelioid to pleomorphic cells with vacuolated cytoplasm and reniform nuclei, multinucleation, cytophagocytosis, and an inflammatory background. Immunohistochemistry may be helpful in resolving differential diagnostic considerations { 28805986 }. Diagnostic molecular pathology Not clinically relevant Essential and desirable diagnostic criteria Essential: a tumour composed of non-cohesive large cells with abundant eosinophilic cytoplasm; variably pleomorphic neoplastic cells with reniform, grooved, or irregularly folded nuclei and distinct nucleoli; positive immunostaining for two or more histiocytic markers; negative for CD1a, CD207 (langerin), CD21, CD35. Staging Not clinically relevant Prognosis and prediction HS is usually aggressive, with a limited response to therapy and a high mortality rate. Some patients with localized tumours have a more favourable outcome { 15316312 ; 15696128 }.