Clinical manifestations, diagnosis, and classification of myelodysplastic syndromes (MDS) 骨髄異形成症候群（MDS）の臨床症状、診断、分類 AUTHORS:Jon C Aster, MD, PhDRichard M Stone, MDSECTION EDITOR:Richard A Larson, MDDEPUTY EDITOR:Alan G Rosmarin, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete. Literature review current through: Nov 2023. This topic last updated: Mar 24, 2023. up to date anywhere VEXAS syndrome (VEXAS syndrome (Vacuoles E1 enzyme X-linked Autoinflammatory and Somatic syndrome)の関連事項で。 INTRODUCTION Myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS) are a heterogeneous group of hematologic neoplasms characterized by clonal hematopoiesis, cytopenias (ie, anemia, neutropenia, and/or thrombocytopenia), and dysplastic cellular morphology. Patients may experience symptoms related to anemia, infection, bleeding, and other complications of MDS, including variable rates of transformation to acute myeloid leukemia or bone marrow failure. The natural history, preferred treatments, and prognosis are associated with clinical and pathologic features that are used to diagnose and classify subtypes of MDS. The epidemiology, clinical manifestations, pathologic features, diagnosis, and classification of MDS are reviewed in this topic. Cytogenetic/genetic findings, pathophysiology, prognosis, and an overview of treatment of MDS are discussed separately. ●(See "Cytogenetics, molecular genetics, and pathophysiology of myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS)".) ●(See "Prognosis of myelodysplastic neoplasms/syndromes (MDS) in adults".) ●(See "Overview of the treatment of myelodysplastic syndromes".) EPIDEMIOLOGY Myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS) are seen mostly in older adults, but the precise incidence is not well-defined. The annual incidence of MDS is approximately 4 per 100,000 people, according to the United States Surveillance, Epidemiology, and End Results database [1]. The median age at presentation is 70 years and the risk of developing MDS increases with age. Disease onset before age 50 is unusual, except for treatment related MDS. Rare cases of MDS are reported in children [2]. There is a male predominance in most categories of MDS, except for MDS with del(5q), which is more common in females. CLINICAL PRESENTATION Clinical manifestations of MDS are variable. Some patients present with fatigue, infections, bruising, or other manifestations of cytopenias, while others are asymptomatic and come to medical attention because of findings from routine blood counts. Cytopenias - Anemia is the most common cytopenia associated with MDS and may manifest as fatigue, weakness, exercise intolerance, loss of appetite, angina, dizziness, cognitive impairment, or an altered sense of well-being [3-8]. Fatigue is nearly ubiquitous and is often out of proportion to the degree of anemia. Less commonly, complications of leukopenia (eg, infections, gingivitis) or thrombocytopenia (eg, easy bruising, bleeding) are present. Physical findings are nonspecific, but may include pallor, petechiae, purpura, mucosal ulceration/gingivitis, or stigmata of infections. Hepatomegaly, splenomegaly, and lymphadenopathy are uncommon and, if present, suggest an alternative diagnosis, such as a lymphoma. Systemic symptoms, such as fever, sweats, or weight loss are uncommon and generally represent late manifestations of MDS or transformation to acute leukemia. Infections - Patients with MDS may develop infections related to neutropenia and granulocyte dysfunction [9]. The incidence of infections is not well documented, but in a retrospective study of 273 patients with lower-risk MDS, infections accounted for more than one-third of deaths; pneumonia accounted for 40 percent of the infectious deaths [10]. Bacterial infections predominate, with the skin being the most common site [9]. Although fungal, viral, and mycobacterial infections can occur, they are rare in the absence of treatment with immunosuppressive agents. Abnormalities of adaptive immunity may also occur, even though lymphocytes are not generally derived from the malignant clone. Immunoglobulin production is variably affected, with hypogammaglobulinemia, polyclonal hypergammaglobulinemia, and monoclonal gammopathy reported in 13, 30, and 12 percent of patients, respectively [11]. Evaluation and treatment of infections in patients with MDS are discussed separately. (See "Myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS): Management of hematologic complications in lower-risk MDS", section on 'Neutropenia'.) Autoimmune abnormalities - Autoimmune abnormalities have been reported in 10 to 20 percent of patients of MDS and are more common in patients with higher-risk disease [12]. Analysis of a US Medicare database reported that autoimmune phenomena (23 versus 14 percent) were more common among 2471 patients with MDS compared with 42,886 controls [13]. The most common autoimmune conditions in patients with MDS were chronic rheumatic heart disease (7 percent), rheumatoid arthritis (6 percent), pernicious anemia (6 percent), psoriasis (2 percent), and polymyalgia rheumatica (2 percent). Other autoimmune abnormalities include Sweet syndrome, pericarditis, pleural effusions, skin ulcerations, iritis, myositis, peripheral neuropathy, and pure red cell aplasia. Acquired hemoglobin H disease - Acquired hemoglobin H disease (also called acquired alpha thalassemia) has been reported in <10 percent of cases of MDS [14-18]. Acquired hemoglobin H disease is associated with microcytosis, poikilocytosis, hypochromia, and hemoglobin H-containing red cells (picture 1). Acquired mutation of ATRX (an X-linked gene encoding a DNA helicase) and acquired deletions of alpha globin genes have been linked to the presence of hemoglobin H [14]. (See "Molecular genetics of the thalassemia syndromes", section on 'ATRX variants and alpha thalassemia'.) Cutaneous manifestations - Skin lesions are uncommon in patients with MDS, but Sweet syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis) may herald transformation to acute leukemia [12]. (See "Sweet syndrome (acute febrile neutrophilic dermatosis): Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis".) Development of myeloid sarcoma is considered diagnostic of transformation to acute myeloid leukemia. (See "Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute myeloid leukemia", section on 'Myeloid sarcoma'.) EVALUATION Evaluation of a patient suspected to have MDS involves clinical assessment, laboratory studies, and bone marrow examination. History and physical examination - The history should elicit details regarding consequences or complications of cytopenias (eg, fatigue, infections, bruising). It should also evaluate other potential causes for cytopenias and/or dysplasia, including nutritional status, alcohol and drug use, medications, exposure to toxic chemicals, prior treatment with antineoplastic agents or radiotherapy, and risk factors for HIV infection. (See 'Differential diagnosis' below.) Physical examination may reveal pallor, dyspnea, tachycardia, mucosal ulceration, manifestations of infections, and/or bleeding or bruising. Some patients may have splenomegaly, but adenopathy is uncommon. Complete blood count - Complete blood count (CBC) with leukocyte differential usually demonstrates anemia, while neutropenia and thrombocytopenia are more variable [8]. Isolated anemia is common, whereas isolated neutropenia, thrombocytopenia, or monocytosis without anemia is infrequent. Pancytopenia (ie, anemia, leukopenia, and thrombocytopenia) is present in up to half of patients at the time of diagnosis. ●Red blood cells - Anemia is generally associated with an inappropriately low reticulocyte response [19]. The mean corpuscular volume (MCV) is usually normal or macrocytic (>100 femtoL), except for cases associated with acquired hemoglobin H disease, in which microcytosis is often seen. The red cell distribution width (RDW) is often increased, reflecting the variability in red blood cell size (anisocytosis). ●Leukocytes - Approximately half of patients with MDS have a reduced total white blood cell (WBC) count, usually resulting from absolute neutropenia [19]. Circulating immature neutrophils (myelocytes, promyelocytes, and myeloblasts) may be identified but, by definition, blasts constitute <20 percent of the leukocyte differential count. ●Platelets - Variable levels of thrombocytopenia are present, but isolated thrombocytopenia is an uncommon manifestation of early MDS [20]. An exception is MDS with del(20q), which is more likely to manifest as isolated thrombocytopenia with minimal morphologic dysplasia [21]. Thrombocytosis is less common in patients suspected of having MDS. In a single institution study, 8 percent of 388 patients presented with a high platelet count; there was a low incidence of spontaneous bleeding or thromboembolic events [22]. Thrombocytosis is most often associated with abnormalities of chromosome 5q and MDS with ring sideroblasts and mutated SF3B1. Blood smear - The peripheral blood smear usually demonstrates dysplasia in red cells and the white cells and may reveal platelet abnormalities (table 1). ●Red blood cells - Red blood cells (RBC) are usually normocytic or macrocytic, but some patients may have a population of hypochromic, microcytic red cells [19]. Macroovalocytosis is the most common morphologic abnormality, but elliptocytes, teardrop cells, stomatocytes, or acanthocytes (spur cells) may be seen. Basophilic stippling, Howell-Jolly bodies, and megaloblastoid nucleated RBCs may be seen on the blood smear (picture 2 and picture 3). Reticulocytosis may reflect delayed reticulocyte maturation (so-called pseudo-reticulocytosis) or may indicate a superimposed autoimmune hemolytic anemia. ●White blood cells - Dysplastic neutrophils are commonly found on the blood smear. Neutrophils may demonstrate increased size, abnormal nuclear lobation, and abnormal granularity. Granulocytes commonly display reduced segmentation (pseudo-Pelger-Huet abnormality), often accompanied by reduced or absent granulation (picture 4 and picture 5) and/or ring-shaped nuclei or nuclear sticks [23-26]. Rarely, a pseudo-Chediak-Higashi anomaly (picture 6) or myelokathexis-like features (ie, lengthening and thinning of nuclear segments) (picture 7) may be evident [27,28]. Monocytes may appear immature or exhibit abnormalities of nuclear lobation. (See "Congenital neutropenia", section on 'Severe congenital neutropenia'.) ●Platelets - Platelets are usually morphologically normal. Less commonly, platelets may be smaller or larger than normal or hypergranular or hypogranular. Megakaryocytic fragments are not seen. Bone marrow examination - Bone marrow examination is an essential aspect of evaluation, diagnosis, and classification of MDS. Morphology - The bone marrow features single- or multi-lineage dysplasia (table 1) and is usually hypercellular [19,29]. An adequate bone marrow aspirate should provide material for a 500 cell differential count and a cytologic evaluation of blasts and other cells. Morphologic evidence of dysplasia has limited reproducibility when dysplastic changes are not overt and may be complemented by immunophenotypic methods [30,31]. (See 'Other analyses' below.) Characteristic morphologic features of MDS in bone marrow include: ●Blasts - Myeloblasts are increased but, by definition, the blast percentage is <20 percent [19]. Myeloblasts can be identified by their high nuclear:cytoplasmic ratio, easily visible nucleoli, fine nuclear chromatin, variable cytoplasmic basophilia, few or no cytoplasmic granules, and absent Golgi zone [32,33]. Auer rods within blasts (picture 8) are uncommon, but when present they are diagnostic for MDS with excess blasts, regardless of the percentage of blasts. ●Myeloid cells - Impaired myeloid maturation is often readily apparent. There are variable percentages of granulocytic precursors and, not infrequently, a relative maturation arrest at the myelocyte stage [34]. In granulocytic precursors, the cytoplasm may mature more rapidly than the nucleus and cells may have large size, abnormal nuclear shape, and variable levels of cytoplasmic granularity [35]. Granulopoiesis may be displaced from its normal paratrabecular location to more central marrow spaces; clusters of immature cells may be located centrally in the marrow space rather than along the endosteal surface, a phenomenon known as abnormal localization of immature precursors (ALIP) [36-39]. ●Erythroid cells - Although erythroid hyperplasia (associated with ineffective erythropoiesis) is usually seen, red cell aplasia and/or hypoplasia also rarely occur [40]. Morphologic abnormalities in erythroid precursors include large size, nuclear multi-lobation, nuclear budding, and other abnormal forms. The cytoplasm of erythroid progenitors may show vacuolization, coarse or fine periodic acid-Schiff-positive granules, or ring sideroblasts [36,41]. Internuclear bridging characterized by chromatin threads that tether dissociated nuclei reflects impaired mitosis and may contribute to the addition and deletion of genetic material characteristic of MDS [42]. ●Megakaryocytes - Megakaryocytes are usually normal or increased in number and sometimes occur in clusters. Abnormal megakaryocytes, including large or very small mononuclear forms (micromegakaryocytes or "dwarf megakaryocytes"), megakaryocytes with multiple dispersed nuclei ("pawn ball megakaryocytes"), and hypogranular megakaryocytes, are common findings (picture 9) [23,43,44]. Non-lobulated or mononuclear megakaryocytes may also be identified, particularly in association with abnormalities of chromosome 5q. ●Other lineages - Reactive lymphocytosis, lymphoid aggregates, increased histiocytes/macrophages, and/or pseudo-Gaucher histiocytes may be seen. Increased numbers of mast cells, particularly when demonstrating spindled morphology or occurring in clusters of -15 cells, may be a manifestation of systemic mastocytosis, which sometimes accompanies MDS and other myeloid neoplasms (ie, systemic mastocytosis with associated myeloid neoplasm), particularly in cases that are associated with activating mutations in the KIT tyrosine kinase gene [45]. (See "Systemic mastocytosis: Determining the subtype of disease", section on 'Systemic mastocytosis with an associated hematologic neoplasm'.) ●Fibrosis - Mild to moderate degrees of myelofibrosis are reported in up to one-half of patients with MDS, and marked fibrosis is found in 10 to 15 percent [46-49]. While myelofibrosis occurs in all subtypes of MDS, it is most common in therapy-related MDS [50]. Fibrosis generally takes the form of increased numbers and/or thickness of reticulin fibers (best detected with a silver impregnation stain); importantly, deposition of mature collagen (detected with a trichrome stain) is uncommon in MDS [51]. The degree of fibrosis should be graded using European consensus criteria (table 2). (See 'MDS/MPN syndromes' below.) Cytogenetic and molecular features - Characterization of cytogenetic and molecular abnormalities is required for the diagnosis and classification of MDS, determining prognostic risk group, and selecting therapy. Importantly, certain cytogenetic/molecular features exclude the diagnosis of MDS. (See 'Diagnosis' below and 'Classification' below.) ●Chromosomal abnormalities - Chromosomal abnormalities are detected by chromosome banding techniques and fluorescence in situ hybridization (FISH). (See "General aspects of cytogenetic analysis in hematologic malignancies".) Chromosomal abnormalities are seen in approximately one-half of cases of de novo (primary) MDS; the likelihood of karyotypic abnormalities is increased in patients with advanced MDS. Numerical abnormalities (ie, monosomy [loss of a chromosome] or trisomy) are more common than balanced translocations. Complex karyotypes (ie, multiple abnormalities) are found in 10 to 15 percent of patients. The most common numerical karyotypic abnormalities (eg, deletions of chromosome 5q, chromosome 7, others) and balanced translocations (eg, t(3;21), inv(3)/t(3;3), and t(11;16)) associated with MDS are described separately. (See "Cytogenetics, molecular genetics, and pathophysiology of myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS)".) ●Mutations - Gene mutations can be detected by polymerase chain reaction (PCR), targeted gene panels, or next-generation DNA sequencing. (See "Tools for genetics and genomics: Cytogenetics and molecular genetics", section on 'Detecting known mutations'.) At least one oncogenic mutation is detected in nearly all cases of MDS. Most mutations involve transcription factors (eg, RUNX1); epigenetic regulators (eg, DNMT3A, TET2, IDH); cohesin complex (eg, STAG2, CTCF), RNA splicing, or translation factors (eg, SF3B1); or microRNAs. Some mutations have independent prognostic significance in MDS. MDS-associated mutations and their contributions to disease pathophysiology are discussed separately. (See "Cytogenetics, molecular genetics, and pathophysiology of myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS)".) Other analyses - Other studies that may be useful include: ●Cytochemistry - Iron staining with Prussian blue is used to detect ring sideroblasts. Periodic acid-Schiff (PAS) staining can aid in detecting dyserythropoiesis; peroxidase, Sudan Black B, and alkaline phosphatase can highlight aberrant or incomplete myeloid differentiation. ●Immunohistochemistry - Immunohistochemical stains can be useful adjuncts for identifying cellular lineage and/or the extent and aberrancy of cellular maturation. Examples include: -Erythroid precursor cells - Staining for glycophorin (CD235a), transferrin receptor (CD71), and/or GATA1 can aid in detecting erythroid precursor cells. -Blasts - Staining for CD34, CD117, CD33, myeloperoxidase, and lysozyme can assist in quantifying blasts and myeloid progenitors. -Megakaryocyte dysplasia - Staining for CD41 and/or CD61 can aid in detection of dysplastic or immature megakaryocytes. -Lineage infidelity - Staining for myeloid and lymphoid markers can help to detect lineage infidelity, confirm the presence of bi- or tri-lineage dysplasia, and exclude a lymphoid origin of primitive blasts. ●Flow cytometry - Multiparameter flow cytometry is not required for the diagnosis of MDS, but can be useful for assessing diagnostic and prognostic features of MDS [52-58]. Flow cytometry should be performed according to standardized methods proposed by the International Flow Cytometry Working Group of the European LeukemiaNet [57,59]. DIAGNOSIS MDS should be considered in any patient with unexplained cytopenia(s) or clinical findings associated with anemia, infections, or bleeding/bruising; morphologic dysplasia of blood or marrow; or unexplained bone marrow failure. Diagnosis of MDS requires persistent cytopenias and <20 percent blasts in peripheral blood (PB)/bone marrow (BM) plus either characteristic cytogenetic/molecular features or dysplastic morphology. Diagnostic criteria for MDS are [60,61]: ●Cytopenia(s) - One or more cytopenias that cannot be explained by a drug, toxin, vitamin deficiency, infection, or other condition: -Hemoglobin - <10 g/dL (100 g/L) -Absolute neutrophil count (ANC) - <1.8 x 109/L (<1800/microL) -Platelets - <100 x 109/L (<100,000/microL) While cytopenias associated with MDS are typically chronic (eg, -4 months), there is no required minimal duration. Note that some individuals have ANC <1.5 x 109/L with no associated infections or other cytopenias; such variants are most often encountered in individuals of African descent, Sephardic Jews, West Indians, Yemenites, Greeks, and Arabs. This condition was formerly called benign ethnic neutropenia and most often associated with the Duffy null [Fy(a-b-)] red blood cell phenotype. (See "Approach to the adult with unexplained neutropenia", section on 'Normal variants <1500/microL'.) ●Blasts - <20 percent blasts in bone marrow or peripheral blood. ●Dysplasia - Significant dysplasia in -10 percent of cells in a given hematopoietic lineage (ie, erythroid precursors, granulocytes, megakaryocytes) in bone marrow or peripheral blood, without another cause for dysplasia (table 1). For the megakaryocytic lineage, micromegakaryocytes are the most specific indicator of MDS; a higher threshold of dysplasia may be warranted when other types of dysmegakaryopoiesis are included [29,62]. ●Cytogenetic/molecular abnormalities - Certain cytogenetic and/or molecular abnormalities in patients with persistent cytopenia(s) are MDS-defining, irrespective of dysplasia. Conversely, some cytogenetic/molecular abnormalities exclude the diagnosis of MDS. -MDS-defining - The following findings in association with cytopenia(s) are sufficient to diagnose MDS: -Mutated SF3B1 (-10 percent variant allele frequency [VAF]) -del(5q) with up to 1 additional cytogenetic abnormality, except -7/del(7q) In the absence of dysplasia or abnormal blood counts, other clonal karyotypic changes lack diagnostic specificity and are not sufficient criteria by themselves for a diagnosis of MDS; examples include del(Y), trisomy 8, and del(20q). -MDS-excluding - The following abnormalities are associated with AML and exclude the diagnosis of MDS: -t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1 (previously AML1::ETO) -inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB::MYH11 -t(15;17)(q22;q21.1); PML::RARA The role of cytogenetic and molecular findings in classification of MDS is discussed below. (See 'Classification' below.) CLASSIFICATION Preferred classification systems - There are two contemporary classification systems for MDS that share many features, but they differ in significant ways, as described below. The two systems are: ●International Consensus Classification (ICC) [60] ●World Health Organization 5th edition (WHO5) [61] We consider use of either ICC or WHO5 acceptable, and we prefer them over earlier classification systems because they better integrate cytogenetic and molecular features of MDS that are associated with prognosis and treatment. While both schemes use the abbreviation "MDS", ICC retained the name "Myelodysplastic syndromes," whereas WHO5 renamed these entities "Myelodysplastic neoplasms". Both ICC and WHO5 recognize the significance of bone marrow blast count, extent of dysplasia, and cytogenetic and molecular abnormalities for categorizing MDS. However, they differ regarding their overall organization, category labels, diagnostic criteria, distinctions between MDS with excess blasts and acute myeloid leukemia (AML), and classification of treatment related MDS and MDS associated with germline genetic abnormalities. Broader discussion of ICC, WHO5, and other schemes for classification of hematologic malignancies is presented separately. (See "Classification of hematopoietic neoplasms", section on 'Myelodysplastic neoplasms/syndromes'.) International Consensus Classification (ICC) - The International Consensus Classification (ICC) categorizes MDS according to specific cytogenetic or karyotypic abnormalities, the degree of dysplasia, or presence of excess blasts [60]. Compared with the revised World Health Organization 4th edition (WHO4R), significant changes in ICC include the designation "MDS/AML" for cases of MDS with 10 to 19 percent blasts; MDS with multi-hit TP53 mutations is grouped with "Myeloid neoplasms with mutated TP53" (rather than with other MDS subtypes); MDS that arises after cytotoxic treatment is indicated with the qualifier, "therapy-related"; MDS in children is considered a distinct entity; and cases of MDS associated with a pathogenic germline gene variant are grouped in "Pediatric and/or germline mutation-associated disorders". MDS is classified using the following criteria, according to ICC: ●Specific genetic or karyotypic abnormalities - Two subtypes are defined according to specific molecular or cytogenetic features: MDS with mutated SF3B1 - This category was previously called MDS with ring sideroblasts, but ICC criteria do not require either dysplasia or ring sideroblasts. Diagnostic criteria are: -Mutations - Mutant SF3B1 (-10 percent variant allele frequency [VAF]) without multi-hit TP53 or RUNX1 mutations -Blasts - Bone marrow (BM) blasts <5 percent and peripheral blood (PB) blasts <2 percent -Cytogenetics - Any cytogenetic abnormality, except isolated del(5q), - 7/del(7q), abn3q26.2, or complex karyotype -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia -Dysplasia - -1 dysplastic lineage (not required) -MDS with deletion of chromosome 5q - This category is defined by: -Cytogenetics - del(5q) or monosomy 5, with up to one additional cytogenetic abnormality, except -7/del(7q) -Mutations - Any mutations, except multi-hit TP53 -Blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia; thrombocytosis is allowed -Dysplasia - -1 dysplastic lineage MDS with multi-hit TP53 mutations is grouped with other TP53-mutated myeloid neoplasms, rather than MDS, per se. (See "Classification of hematopoietic neoplasms", section on 'Myeloid neoplasms with mutated TP53'.) ●Dysplasia - There are several categories of MDS, not otherwise specified (NOS), with varying degrees of dysplasia, defined as follows: -MDS, NOS without dysplasia -Dysplasia - No dysplastic lineages -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia, but no cytoses -Blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -Cytogenetics - 7/del(7q) or complex cytogenetics -Mutations - Any mutations, except multi-hit TP53 or SF3B1 (-10 percent VAF) -MDS with single lineage dysplasia -Dysplasia - 1 dysplastic lineage -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia; no cytoses -Blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -Cytogenetics - Any cytogenetics abnormalities, except del(5q) with other associated findings -Mutations - Any mutations, except multi-hit TP53 and mutated SF3B1 with other associated findings -MDS with multilineage dysplasia -Dysplasia - -2 dysplastic lineages -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia; no cytoses -Blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -Cytogenetics - Any cytogenetic abnormalities, except del(5q) with other associated findings -Mutations - Any mutations, except multi-hit TP53 and not meeting criteria for MDS with mutated SF3B1 with other associated findings ●Excess blasts - The presence of excess blasts supersedes any of the above MDS subtypes, except for MDS with mutated TP53. ICC has a single category of MDS with excessive blasts and describes cases with 10 to 19 percent blasts in a new category, "MDS/AML". -MDS with excess blasts - This category is defined by: -Blasts - BM blasts 5 to 9 percent and/or PB blasts 2 to 9 percent (or 1 percent on two occasions) -Cytogenetics - Any cytogenetic abnormalities -Mutations - Any mutations, except multi-hit TP53 -Cytopenias/cytoses - -1 cytopenia; no cytoses -Dysplasia - Typically -1 dysplastic lineage -MDS/AML - This category is defined by: -Blasts - MDS with 10 to 19 percent BM or PB blasts -Cytogenetics - Any cytogenetics abnormalities except AML-defining abnormalities -Mutations - Any mutations, except NPM1, bZIP, CEBPA, or TP53 World Health Organization 5th edition (WHO5) - The World Health Organization 5th edition (WHO5) categorizes MDS according to either defining genetic abnormalities or morphology [61]. ●Key features - Important features of WHO5, compared with WHO4R and earlier classification schemes, include: -New labels and diagnostic criteria for certain MDS subtypes, including distinct subtypes for MDS with bone marrow hypoplasia or fibrosis -Unlike the ICC, WHO5 continues to distinguish MDS from most forms of AML using a 20 percent blast threshold -Eliminated "MDS, unclassifiable" -Assigns treatment-related myeloid neoplasms to a new category, "Myeloid neoplasms post-cytotoxic therapy" -Retains MDS with germline pathogenic variants in the MDS category -Describes childhood MDS as a distinct category ●WHO5 classification of MDS - Categories are: ●Defining genetic abnormalities - There are three subtypes defined according to genetic features: -MDS with low blasts and isolated del(5q) - Defined by: -Cytogenetics - 5q deletion or monosomy 5, alone or with one other abnormality other than monosomy 7 or 7q deletion -Blasts - BM blasts <5 percent in BM and PB blasts <2 percent -Mutations - Mutated SF3B1 or TP53 mutation (not multi-hit) permitted, if other criteria are met -MDS with low blasts and SF3B1 mutation - Defined by: -Mutations - SF3B1 mutation -Cytogenetics - Absence of 5q deletion, monosomy 7, or complex karyotype -Blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -Morphology - -15 percent ring sideroblasts can substitute for SF3B1 mutation in making this diagnosis -MDS with biallelic TP53 inactivation - Defined by: -Mutations - -2 TP53 mutations or 1 mutation with evidence of TP53 copy number loss or copy neutral loss of heterozygosity. Biallelic TP53 abnormalities may be due to multiple mutations or a single mutation with concurrent deletion of the other allele; such "multi-hit" TP53 mutations result in a clone that lacks any residual wild-type p53 protein. TP53 VAF -50 percent is considered presumptive, but not definitive, evidence of loss on the other normal allele or copy neutral loss of heterozygosity. -Cytogenetics - Typically complex cytogenetics -Blasts - BM and PB blasts <20 percent ●Morphologically defined - Cases of MDS without a defining genetic abnormality are classified as follows: -MDS with low blasts - BM blasts <5 percent and PB blasts <2 percent -MDS, hypoplastic - Bone marrow cellularity -25 percent (adjusted for age) This subtype is associated with T cell-mediated immune attack on hematopoietic stem and progenitor cells, oligoclonal expansion of CD8 cytotoxic T-cells (which overproduce interferon gamma and/or tumor necrosis factor alpha), and response to treatments used for aplastic anemia (eg, anti-thymocyte globulin). (See "Treatment of aplastic anemia in adults", section on 'Treatments'.) -MDS with increased blasts (MDS-IB) - There are three categories: -MDS-IB1 - BM blasts 5 to 9 percent or PB blasts 2 to 4 percent -MDS-IB2 - BM blasts 10 to 19 percent, PB blasts 5 to 19 percent; or Auer rods with any number of blasts up to 19 percent This category corresponds to MDS/AML by the ICC [60]. (See 'International Consensus Classification (ICC)' above.) -MDS with increased blasts and fibrosis - BM fibrosis (WHO grade 2-3 of 3) with BM blasts 5 to 19 percent and PB blasts 2 to 19 percent DIFFERENTIAL DIAGNOSIS MDS must be distinguished from other conditions that are associated with dysplasia, cytopenias, and/or clonality; some conditions in the differential diagnosis exhibit more than one of these features. Causes of dysplasia - Morphologic dysplasia, even when prominent, is not definitive evidence of a malignant or clonal disorder. The differential diagnosis also includes nonmalignant causes. Distinguishing MDS from other causes requires correlating morphologic findings with clinical presentation, exposures, and family history and confirming the diagnosis by laboratory testing (eg, assays for vitamin and mineral levels, toxins, and serology), cytogenetics, and molecular testing. Malignant (ie, clonal) disorders associated with dysplasia that must be distinguished from MDS are discussed below. (See 'Clonal disorders' below.) The differential diagnosis of hematologic dysplasia is broad and includes [19]: ●Nutritional deficiencies - Deficiency of vitamin B12, folate, or copper, or zinc excess (likely due to impaired copper absorption) should be excluded by clinical evaluation and laboratory testing. (See "Sideroblastic anemias: Diagnosis and management", section on 'Copper deficiency' and "Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency" and "Diagnostic approach to anemia in adults", section on 'Older adults'.) ●Toxic exposures - Excess alcohol and heavy metal exposure (eg, arsenic, lead, zinc) should be excluded by clinical history and laboratory testing. (See "Causes and pathophysiology of the sideroblastic anemias".) ●Drugs and biologic agents - Numerous drugs and biologic agents can be associated with dysplasia, including chemotherapy, cotrimoxazole, tacrolimus, mycophenolate mofetil, valproic acid, ganciclovir, alemtuzumab, isoniazid, and granulocyte colony-stimulating factor [63-68]. Dysplastic changes associated with medications may be seen in all bone marrow lineages and may be accompanied by macrocytosis, reduced neutrophil lobulation, and cytopenias. In most cases, dysplastic changes are reversible over a period of weeks after reduction or discontinuation of the offending medication. Repeat bone marrow examination may be necessary to confirm the improvement in some cases. ●Infection - HIV infection is associated with dysplastic hematopoiesis and variable degrees of cytopenias. HIV infection should be excluded by screening serology. Dysplasia in people living with HIV infection may result from medications, opportunistic infection, and/or a direct effect of HIV on hematopoietic progenitors. MDS in people living with HIV infection is more likely to have complex cytogenetics (including monosomy 7 and del(7q)) and is associated with shorter survival compared with non-HIV-infected patients [69]. (See "HIV-associated cytopenias".) Parvovirus B19 can cause reticulocytopenia, erythroblastopenia, and giant pronormoblasts. (See "Clinical manifestations and diagnosis of parvovirus B19 infection", section on 'Transient aplastic crisis'.) ●Congenital disorders - Congenital dyserythropoietic anemia and Pelger-Huet anomaly can cause dysplasia in the erythroid lineage and granulocytic lineage, respectively. (See "Overview of causes of anemia in children due to decreased red blood cell production", section on 'Congenital dyserythropoietic anemia' and "Evaluation of the peripheral blood smear", section on 'Lobulation'.) ●Sideroblastic anemias - Sideroblastic anemias comprise a spectrum of acquired and heritable erythropoietic disorders caused by abnormalities of heme synthesis and mitochondrial function (table 3 and table 4). Detection of ring sideroblasts requires exclusion of other causes of acquired sideroblastic anemia (eg, copper deficiency, medications, excessive alcohol use). Females should be evaluated for X-linked sideroblastic anemia (XLSA) since they may present in adulthood with pathologic features indistinguishable from MDS with ring sideroblasts. Testing for XLSA is not necessary in individuals with one of the commonly acquired mutations in the SF3B1 gene, which confirms an MDS or myeloproliferative neoplasm/MDS overlap (ie, associated with JAK2 mutation) and excludes a congenital sideroblastic anemia. (See "Sideroblastic anemias: Diagnosis and management" and "Causes and pathophysiology of the sideroblastic anemias".) Cytopenias - Evaluation for cytopenias includes history, physical examination, screening laboratory studies, and may require bone marrow examination and other specialized studies, as discussed separately. (See "Approach to the adult with pancytopenia".) ●Nutritional - Deficiency of vitamin B12, folate, or copper, or zinc excess should be excluded by clinical evaluation and laboratory testing. (See "Approach to the adult with pancytopenia", section on 'Initial evaluation'.) ●Medications - Numerous medications can cause individual cytopenias or pancytopenia. Evaluation of a suspected adverse effect of a medication is discussed separately. (See "Approach to the adult with pancytopenia", section on 'Suspected medications'.) ●Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) and clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS) - ICUS refers to persistent cytopenias in the absence of significant dysplasia, evidence of other hematologic or nonhematologic cause for cytopenia, and any of the specific cytogenetic abnormalities that are considered presumptive evidence of MDS. CCUS describes a patient with a clonal mutation that does not meet criteria for MDS (ie, is not an MDS-defining cytogenetic abnormality) and an unexplained cytopenia, but no substantial dysplasia or other evidence of another hematologic neoplasm. ICUS and CCUS are described separately. (See "Idiopathic and clonal cytopenias of uncertain significance (ICUS and CCUS)", section on 'Diagnosis'.) ●Myelofibrosis - Mild to moderate bone marrow fibrosis is common with MDS, and a small percentage of patients display marked fibrosis that is similar to that in patients with primary myelofibrosis (PMF). Both conditions are associated with pancytopenia, but fibrotic MDS can be distinguished from PMF by the presence of significant dysplasia, diagnostic chromosomal abnormalities, lack of splenomegaly, and absence of mutations that are characteristic for PMF and other myeloproliferative neoplasms (table 5 and table 6). Mutations of JAK2, CALR, or MPL are present in >90 percent of patients with PMF, whereas only JAK2 mutations are found in MDS, and these are seen in only 5 percent of cases [70]. (See "Clinical manifestations and diagnosis of primary myelofibrosis".) ●Aplastic anemia (AA)/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) - Most patients with MDS have a hypercellular bone marrow, but a minority have hypoplastic MDS that can resemble AA. MDS can generally be distinguished from AA by the characteristic dysplasia, ring sideroblasts, and/or karyotypic/molecular abnormalities. Although patients with MDS can have small populations of CD55/59-deficient PNH cells, few display typical PNH clinical manifestations (eg, robust hemolysis, thrombosis) [71]. (See "Aplastic anemia: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis".) Clonal disorders - Certain non-malignant clonal disorders may be associated with cytopenias and/or dysplasia. ●Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) - CHIP refers to somatic mutations of genes associated with hematologic malignancies, in the absence of other diagnostic criteria for a hematologic malignancy [72]. Individuals with CHIP do not meet criteria for MDS, PNH, monoclonal gammopathy of undetermined significance, or monoclonal B cell lymphocytosis. (See "Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) and related disorders of clonal hematopoiesis", section on 'Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)'.) ●Clonal cytopenia of uncertain significance (CCUS) - CCUS describes patients with unexplained cytopenias and a clonal mutation that does not meet criteria for MDS or another hematologic neoplasm. (See "Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) and related disorders of clonal hematopoiesis", section on 'Clonal cytopenia of uncertain significance (CCUS)'.) Acute myeloid leukemia (AML) - AML and MDS lie along a disease continuum and the distinction between them is based on the blast percentage and/or the presence of certain cytogenetic/molecular features. Diagnosis and classification of AML are discussed separately. (See "Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of acute myeloid leukemia".) ICC and WHO5 classify cases of MDS with excess blasts differently (described above). (See 'Classification' above.) Both ICC and WHO5 exclude the diagnosis of MDS from cases with any of the following genetic abnormalities, which are considered diagnostic for AML (without regard to the blast count): ●t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 (previously AML1-ETO) ●inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 ●t(15;17)(q24.1;q21.1); PML-RARA MDS/MPN syndromes - The myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) include disorders where both dysplastic and proliferative features coexist [60,61]. Cases with prominent dysplastic and myeloproliferative features should be classified as MDS/MPN, rather than MDS. MDS/MPN syndromes include: ●Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) - The most common MDS/MPN is CMML, which is characterized by sustained peripheral blood monocytosis and somatic mutations that overlap with those seen in MDS. CMML manifests in the peripheral blood with monocytosis of -0.5 x 109/L and -10 percent of white blood cells; cytopenias; <20 percent blasts; and evidence of clonality. Both ICC and WHO5 distinguish between a myeloproliferative subtype and a myelodysplastic subtype of CMML and exclude the diagnosis of MDS in cases with persistent leukocytosis (WBC -13.0 x 109/L), thrombocytosis (platelets -450 x 109/L), and monocytosis, although their names and diagnostic criteria for CMML subtypes differ [60,61]. ●MDS/MPN with ring sideroblasts/SF3B1 mutation and thrombocytosis - This disorder includes platelets -450 x 109/L and either ring sideroblasts or SF3B1 mutation, but ICC and WHO5 differ in naming and classification of these cases [60,61]. ●Others - Other MDS/MPN subtypes include atypical chronic myeloid leukemia (aCML), juvenile myelomonocytic leukemia (JMML), and MDS/MPN, unclassifiable. Further descriptions and diagnostic criteria are presented separately. (See "Classification of hematopoietic neoplasms", section on 'MDS/MPN syndromes'.) VEXAS syndrome - This is a clonal disorder that occurs almost exclusively in males, which is associated with macrocytic anemia, thrombocytopenia, myeloid dyspoiesis, and inflammatory symptoms, such as alveolitis, ear and nose chondritis, and various skin conditions [73]. It is strongly associated with mutations in UBA1, an X-linked gene that encodes E1, an enzyme required for initiation of ubiquitylation of proteins. Cytoplasmic vacuoles in erythroid and myeloid precursors may suggest VEXAS, but copper deficiency, excessive alcohol use, and other disorders may produce similar changes. Diagnosis requires identification of UBA1 mutations by DNA sequencing. Very rarely, VEXAS syndrome has been reported in females [74-77]. SOCIETY GUIDELINE LINKS Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Myelodysplastic syndromes" and "Society guideline links: Bone marrow failure syndromes".) INFORMATION FOR PATIENTS UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon. Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient education" and the keyword(s) of interest.) ●Basics topics (see "Patient education: Myelodysplastic syndromes (MDS) (The Basics)") ●Beyond the Basics topics (see "Patient education: Myelodysplastic syndromes (MDS) in adults (Beyond the Basics)") SUMMARY ●Description - Myelodysplastic syndromes/neoplasms (MDS) are diverse hematologic malignancies characterized by cytopenias (ie, anemia, neutropenia, and/or thrombocytopenia), morphologic dysplasia, ineffective hematopoiesis, recurrent cytogenetic/genetic abnormalities, and increased risk for developing acute myeloid leukemia (AML) or bone marrow failure. ●Epidemiology - Median age is 70 years and the incidence increases with age. Most MDS subtypes (except MDS with 5q deletion), have male predominance. (See 'Epidemiology' above.) ●Presentation - Fatigue, infections, bruising, or other symptoms associated with cytopenias are common, but some patients are asymptomatic and come to medical attention due to abnormalities on routine blood tests. (See 'Clinical presentation' above.) ●Initial evaluation - Includes: -Clinical - Symptoms related to cytopenias (eg, fatigue, infections, bleeding/bruising), nutritional status, alcohol use, medications, toxins, prior cytotoxic treatments, comorbid illnesses. -Laboratory - Complete blood count (CBC) and blood smear may reveal cytopenias and morphologic abnormalities (table 1). -Bone marrow - Microscopy and cytogenetic/molecular features are required for diagnosis and classification. (See 'Bone marrow examination' above.) ●Diagnosis - MDS should be considered in any patient with unexplained cytopenia(s) or clinical symptoms associated with anemia, infections, or bleeding/bruising; morphologic dysplasia of blood or marrow; or unexplained bone marrow failure. (See 'Diagnosis' above.) Diagnosis of MDS requires persistent cytopenia(s) and <20 percent blasts in peripheral blood (PB)/bone marrow (BM) plus either characteristic cytogenetic/molecular features or dysplastic features: -Cytopenia(s) - One or more cytopenias not explained by a drug, toxin, vitamin deficiency, infection, or other condition: -Hemoglobin - <10 g/dL (100 g/L) -Absolute neutrophil count (ANC) - <1.8 x 109/L (<1800/microL) -Platelets - <100 x 109/L (<100,000/microL) -Blasts - <20 percent blasts -Cytogenetic abnormalities - Specific cytogenetic/molecular findings are sufficient to diagnose MDS in a patient with unexplained cytopenias (even without dysplasia), while others exclude the diagnosis. -Others - For patients without MDS-defining cytogenetic/molecular findings, diagnosis requires all of the following: -Cytopenia - Cytopenia in -1 lineage -Dysplasia - Morphologic dysplasia of -10 percent of nucleated cells in -1 lineage -Blast count - <20 percent blasts in blood and marrow ●Classification - MDS should be classified using either of the following systems; importantly, they apply different names and criteria to MDS subtypes: -International Consensus Classification (ICC) - Organized according to (see 'International Consensus Classification (ICC)' above): -Specific genetic or karyotypic abnormalities - Includes MDS with mutated SF3B1 and MDS with del(5q) -Dysplasia - Various categories of MDS, not otherwise specified (NOS) according to 0, 1, or -2 affected lineages -Excess blasts - Increased blasts; cases with BM/PB blasts 10-19 percent are labeled MDS/AML -World Health Organization 5th edition (WHO5) - Organized according to (see 'World Health Organization 5th edition (WHO5)' above): -Defining genetic abnormalities - Includes MDS with low blasts and isolated del(5q), SF3B1 mutation, and biallelic TP53 inactivation -Morphologically defined - Includes categories with low blasts, hypoplastic bone marrow, fibrosis, and increased blasts ●Differential diagnosis - MDS must be distinguished from other causes of cytopenias, dysplasia, and clonality, and from other hematologic malignancies (eg, AML, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms). (See 'Differential diagnosis' above.) Use of UpToDate is subject to the Terms of Use. はじめに 骨髄異形成症候群/新生物（MDS）は、クローン性造血、細胞減少症（すなわち、貧血、好中球減少症、および/または血小板減少症）、および異形成細胞形態を特徴とする血液新生物の不均一なグループである。患者は貧血、感染症、出血、および急性骨髄性白血病や骨髄不全への変化率を含むMDSの他の合併症に関連した症状を経験することがある。自然歴、望ましい治療法、および予後は、MDSのサブタイプの診断および分類に使用される臨床的および病理学的特徴と関連している。 このトピックでは、MDSの疫学、臨床症状、病理学的特徴、診断、分類について概説する。 細胞遺伝学的/遺伝学的所見、病態生理学、予後、およびMDSの治療の概要については、別途解説する。 骨髄異形成症候群・新生物の細胞遺伝学、分子遺伝学、病態生理」参照）。 成人の骨髄異形成症候群の予後」参照。 骨髄異形成症候群の治療の概要」を参照。 疫学 骨髄異形成症候群/新生物（MDS）は高齢者に多くみられるが、正確な発生率はよくわかっていない。 United States Surveillance, Epidemiology, and End Resultsデータベースによると、MDSの年間発生率は人口10万人当たり約4人である [1] 。発症年齢の中央値は70歳で、MDSの発症リスクは年齢とともに上昇する。治療関連のMDSを除き、50歳以前に発症することはまれである。まれに小児のMDS症例も報告されている [2] 。女性に多い5q欠失を伴うMDSを除き、ほとんどのMDSでは男性優位である。 臨床症状 MDSの臨床症状は様々である。疲労、感染症、打撲傷、または細胞減少の他の症状を呈する患者もいれば、無症状で定期的な血球計数の所見により受診する患者もいる。 細胞減少症 貧血は、MDSに伴う最も一般的な細胞減少症であり、疲労、脱力感、運動不耐性、食欲不振、狭心症、めまい、認知障害、または幸福感の変化として現れることがある [3-8] 。疲労はほとんどどこにでもみられ、貧血の程度に比例しないことが多い。頻度は低いが、白血球減少（例えば、感染症、歯肉炎）または血小板減少（例えば、易あざ性、出血）の合併症がみられる。身体所見は非特異的であるが、蒼白、点状出血、紫斑、粘膜潰瘍/歯肉炎、または感染症の徴候を含むことがある。 肝腫大、脾腫大、リンパ節腫脹はまれであり、存在する場合はリンパ腫などの別の診断を示唆する。発熱、発汗、体重減少などの全身症状はまれで、一般にMDSの晩期症状または急性白血病への移行を示す。 感染症 - MDS患者は、好中球減少および顆粒球機能不全に関連した感染症を発症することがある [9] 。 感染症の発生率は十分に記録されていないが、低リスクのMDS患者273人を対象としたレトロスペクティブ研究では、感染症が死亡の3分の1以上を占めており、感染性死亡の40％は肺炎であった [10] 。細菌感染が優勢で、最も多い部位は皮膚である [9] 。真菌、ウイルス、マイコバクテリア感染症も起こりうるが、免疫抑制剤による治療がない場合はまれである。 リンパ球は一般に悪性クローン由来ではないが、適応免疫の異常も起こりうる。免疫グロブリン産生は様々な影響を受け、低ガンマグロブリン血症、多クローン性高ガンマグロブリン血症、単クローン性ガンマグロブリン血症がそれぞれ13％、30％、12％の患者で報告されている [11] 。 MDS患者における感染症の評価と治療については、別途述べる。(骨髄異形成症候群/新生物（MDS）：低リスクMDSにおける血液学的合併症の管理」の「好中球減少症」のセクションを参照のこと。） 自己免疫異常 - 自己免疫異常はMDS患者の10〜20％で報告されており、高リスクの患者でより一般的である [12] 。 米国のメディケアデータベースの解析では、自己免疫現象（23対14％）は、対照群42,886人と比較して、MDS患者2471人に多くみられたことが報告されている [13] 。MDS患者で最も多かった自己免疫疾患は、慢性リウマチ性心疾患（7％）、関節リウマチ（6％）、悪性貧血（6％）、乾癬（2％）、リウマチ性多発筋痛（2％）であった。その他の自己免疫異常としては、スウィート症候群、心膜炎、胸水、皮膚潰瘍、虹彩炎、筋炎、末梢神経障害、純赤血球無形成症などがある。 後天性ヘモグロビンH症 - 後天性ヘモグロビンH病（後天性αサラセミアとも呼ばれる）は、MDS症例の10％未満で報告されている［14-18］。後天性ヘモグロビンH病は、小球減少、小球減少、低色素血症、およびヘモグロビンHを含む赤血球を伴う（写真1）。ATRX（DNAヘリカーゼをコードするX連鎖遺伝子）の後天的変異やαグロビン遺伝子の後天的欠失がヘモグロビンHの存在に関連している [14] 。(「サラセミア症候群の分子遺伝学」、「ATRX変異体およびαサラセミア」のセクションを参照のこと)。 皮膚症状 - 皮膚病変はMDS患者ではまれであるが、Sweet症候群（急性熱性好中球性皮膚症）は急性白血病への転化の前兆であるかもしれない［12］。(スウィート症候群（急性熱性好中球性皮膚症）を参照のこと： 病態、臨床症状および診断」を参照）。 骨髄肉腫の発生は、急性骨髄性白血病への転化の診断と考えられている。(急性骨髄性白血病の臨床症状、病理学的特徴および診断」、「骨髄肉腫」のセクションを参照）。 評価 MDSが疑われる患者の評価には、臨床評価、臨床検査、および骨髄検査が含まれる。 病歴および身体診察 - 病歴は、細胞減少の結果または合併症（例えば、疲労、感染症、打撲傷）に関する詳細を引き出すべきである。また、栄養状態、アルコールおよび薬物の使用、投薬、有毒化学物質への曝露、抗悪性腫瘍剤または放射線療法による治療歴、HIV感染の危険因子など、細胞減少および/または異形成の他の潜在的原因を評価すべきである。(下記の「鑑別診断」を参照）。 身体診察では、顔面蒼白、呼吸困難、頻脈、粘膜潰瘍、感染症の発現、および/または出血もしくはあざが認められることがある。脾腫を認める患者もいるが、アデノパシーはまれである。 完全血球計算 - 白血球鑑別を伴う全血球算定（CBC）は通常貧血を示すが、好中球減少と血小板減少はより多様である [8] 。孤立性貧血は一般的であるが、貧血を伴わない孤立性好中球減少症、血小板減少症、単球減少はまれである。汎血球減少症（すなわち、貧血、白血球減少症、血小板減少症）は、診断時に患者の半数までにみられる。 赤血球？貧血は一般に、網状赤血球反応が不適切に低いことと関連している [19] 。平均赤血球容積（MCV）は、後天性ヘモグロビンH症に伴う症例を除き、通常正常か大球性（>100 femtoL）である。赤血球サイズのばらつき（異サイトーシス）を反映して、赤血球分布幅（RDW）はしばしば増大する。 白血球 - MDS患者の約半数は総白血球数が減少しており、通常は絶対好中球減少症に起因する [19] 。循環中の未熟な好中球（骨髄球、前骨髄球、骨髄芽球）が同定されることがありますが、定義上、芽球は白血球鑑別数の20％未満です。 血小板 - 様々なレベルの血小板減少が認められるが、孤立性血小板減少は初期のMDSではまれな症状である [20] 。例外は20q欠失を伴うMDSで、これは最小限の形態異形成を伴う孤立性血小板減少症として現れやすい［21］。 MDSが疑われる患者では、血小板減少はあまりみられない。単一施設の研究では、388人の患者の8％が高血小板数を示した。血小板増多は、5q染色体の異常や輪状鉄芽球や変異型SF3B1を伴うMDSと関連することが多い。 血液塗抹標本 末梢血塗抹標本は通常、赤血球と白血球の異形成を示し、血小板異常を示すこともある（表1）。 赤血球 赤血球（RBC）は通常、正常球性または大球性であるが、患者によっては低色素性、微小球性の赤血球を認めることがある [19] 。マクロオバロサイトーシスが最も一般的な形態学的異常であるが、楕円球、涙滴細胞、口内細胞、または有棘細胞（棘細胞）がみられることもある。血液塗抹標本では、好塩基球性線条体、Howell-Jolly小体、巨赤芽球性有核赤血球がみられることがある（写真2および写真3）。網状赤血球症は網状赤血球の成熟遅延（いわゆる偽網状赤血球症）を反映しているか、あるいは自己免疫性溶血性貧血が重畳している可能性がある。 白血球 - 好中球の異形成は血液塗抹標本でよくみられる。好中球はサイズの増大、異常な核小葉化、異常な粒状性を示すことがある。顆粒球は一般に分節性の低下（偽ペルガー・ヒュートの異常）を示し、しばしば肉芽の減少または欠如（写真4および写真5）および／またはリング状核または核突出を伴う[23-26]。まれに、偽チェディアック・ヒガシ異常（写真6）または骨髄異形成様特徴（すなわち、核分節の伸長と菲薄化）（写真7）が認められることがある [27,28]。単球は未成熟に見えたり、核小葉形成の異常を示すことがある。(先天性好中球減少症」の「重症の先天性好中球減少症」の項を参照）。 血小板 - 血小板は通常形態学的に正常である。あまり一般的ではないが、血小板は正常より小さいか大きいか、あるいは顆粒性か低顆粒性である。巨核球の断片はみられない。 骨髄検査 - 骨髄検査はMDSの評価、診断、分類に不可欠である。 形態学 - 骨髄は単系統または多系統の異形成を特徴とし（表1）、通常は高細胞性である [19,29] 。十分な骨髄吸引は、500細胞鑑別カウントと芽球およびその他の細胞の細胞学的評価のための材料を提供すべきである。異形成の形態学的証拠は、異形成の変化が明白でない場合、再現性に限界があり、免疫表現型法によって補完することができる [30,31] 。(以下の'その他の解析'を参照）。 骨髄におけるMDSの特徴的な形態学的特徴は以下の通りである： 芽球 - 骨髄芽球は増加するが、定義上、芽球の割合は20％未満である［19］。骨髄芽球は、核：細胞質比が高いこと、核小体が容易に見えること、核クロマチンが細かいこと、細胞質の好塩基性が変化すること、細胞質顆粒がほとんどないか全くないこと、ゴルジ体が存在しないことで同定できる[32,33]。芽球内のアウアーロッド（写真8）はまれであるが、存在する場合は、芽球の割合に関係なく、過剰な芽球を伴うMDSの診断となる。 骨髄系細胞 - 骨髄系の成熟障害はしばしば容易に認められる。顆粒球前駆体の割合は様々で、骨髄球の段階で相対的に成熟が停止していることもまれではありません[34]。顆粒球前駆体では、細胞質が核よりも急速に成熟し、細胞は大きく、核の形は異常で、細胞質の顆粒度は様々である。顆粒球形成は、通常の傍小胞の位置から、より中央の骨髄腔に移動することがある；未成熟細胞のクラスターは、骨内表面に沿ってではなく、骨髄腔の中央に位置することがあり、これは未成熟前駆体の異常局在（ALIP）として知られる現象である［36-39］。 赤血球？赤血球の過形成（効果的でない赤血球造血に関連）は通常みられるが、赤血球の無形成および/または低形成もまれに起こる [40] 。赤血球前駆体の形態学的異常には、大きなサイズ、核の多葉化、核の出芽、その他の異常形態がある。赤血球前駆細胞の細胞質は、空胞化、粗いまたは細かい周期性酸シッフ陽性顆粒、または環状鉄芽球を示すことがある [36,41] 。解離した核を繋ぎとめるクロマチンスレッドを特徴とする核内ブリッジングは、有糸分裂の障害を反映しており、MDSに特徴的な遺伝物質の付加や欠失の一因となっている可能性がある。 巨核球？通常、巨核球は正常か、数が増加し、時には集団で発生する。大型または極小の単核球（微小巨核球または "矮小巨核球"）、複数の核が分散した巨核球（"ポーンボール巨核球"）、低顆粒巨核球などの異常巨核球は、一般的な所見である（写真9）[23,43,44]。特に5q染色体の異常と関連して、非結節性巨核球や単核巨核球が同定されることがある。 その他の系譜 - 反応性リンパ球症、リンパ球凝集塊、組織球/マクロファージの増加、および/または偽ゴーシェ組織球がみられることがある。肥満細胞数の増加は、特に紡錘形形態を示す場合、または15個程度の細胞集団で発生する場合、全身性肥満細胞症の症状である可能性があり、これは時にMDSおよび他の骨髄性新生物（すなわち、骨髄性新生物を伴う全身性肥満細胞症）を伴うことがあり、特にKITチロシンキナーゼ遺伝子の活性化変異を伴う症例では顕著である [45]。(全身性肥満細胞症 "を参照： 特にKITチロシンキナーゼ遺伝子の 活性化変異を伴う症例が多い[45]。 線維症 - 軽度から中等度の骨髄線維症は、MDS患者の2分の1までに報告されており、著明な線維症は10〜15％に認められる[46-49]。骨髄線維症はMDSの全てのサブタイプで発生するが、治療関連MDSで最も一般的である [50] 。線維化は一般に、レチクリン線維の数および/または太さの増加（銀含浸染色で最もよく検出される）という形をとる；重要なことは、成熟コラーゲンの沈着（トリクローム染色で検出される）は、MDSではまれであることである [51] 。線維化の程度は、欧州のコンセンサス基準（表2）を用いて評価する。(以下の「MDS/MPN症候群」を参照のこと）。 細胞遺伝学的および分子学的特徴 - 細胞遺伝学的および分子生物学的異常の特徴は、MDSの診断および分類、予後リスク群の決定、治療法の選択に必要である。重要なことは、特定の細胞遺伝学的/分子学的特徴はMDSの診断を除外することである。(以下の「診断」および「分類」を参照）。 染色体異常 - 染色体異常は染色体バンド法や蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法で検出されます。(血液悪性腫瘍における細胞遺伝学的解析の一般的側面」を参照）。 染色体異常はde novo(原発性)MDSのおよそ2分の1の症例で認められ、進行したMDS患者では核型異常の可能性が高くなる。数的異常（すなわち、モノソミー［染色体の消失］またはトリソミー）は、均衡転座よりも一般的である。複雑な核型（すなわち、複数の異常）は患者の10〜15％に認められる。 MDSに関連する最も一般的な数値核型異常(例えば、5q染色体欠失、7番染色体欠失、その他)と均衡型転座(例えば、t(3;21)、inv(3)/t(3;3)、t(11;16))については、別に説明しています。(骨髄異形成症候群/新生物（MDS）の細胞遺伝学、分子遺伝学、および病態生理学」を参照）。 突然変異 - 遺伝子の変異は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、標的遺伝子パネル、または次世代DNAシーケンスによって検出することができる。(遺伝学とゲノミクスのツール」を参照： 細胞遺伝学と分子遺伝学 "の "既知の突然変異の検出 "のセクションを参照)。 MDSのほぼ全例で、少なくとも1つのがん原性突然変異が検出される。ほとんどの突然変異は、転写因子(例、RUNX1)、エピジェネティック制御因子(例、DNMT3A、TET2、IDH)、コヒーシン複合体(例、STAG2、CTCF)、RNAスプライシング、または翻訳因子(例、SF3B1)、またはマイクロRNAに関与している。いくつかの突然変異はMDSにおいて独立した予後的意義を持つ。 MDSに関連する変異および疾患の病態生理へのそれらの寄与については、別途論じる。(骨髄異形成症候群/新生物（MDS）の細胞遺伝学、分子遺伝学、および病態生理学」を参照）。 その他の分析 - 有用と思われるその他の検査は以下の通りである： 細胞化学 - プルシアンブルーによる鉄染色は環状鉄芽球の検出に用いられる。ペルオキシダーゼ、スダンブラックB、およびアルカリホスファターゼは、骨髄分化の異常または不完全を強調することができる。 免疫組織化学？免疫組織化学的染色は、細胞系列および／または細胞成熟の程度と異常性を同定するのに有用な補助剤となる。例として以下が挙げられる： 赤血球前駆細胞 - グリコフォリン(CD235a)、トランスフェリンレセプター(CD71)、および/またはGATA1の染色は、赤血球前駆細胞の検出に役立つ。 芽球 - CD34、CD117、CD33、ミエロペルオキシダーゼ、およびリゾチームの染色は、芽球および骨髄系前駆細胞の定量に役立ちます。 巨核球形成異常 - CD41および/またはCD61の染色は、形成不全または未熟な巨核球の検出に役立つ。 系列不一致 - 骨髄系およびリンパ系マーカーの染色は、系統不分離を検出し、2系統または3系統の形成異常の存在を確認し、原始芽球のリンパ系起源を除外するのに役立つ。 フローサイトメトリー？多項目フローサイトメトリーは、MDSの診断に必須ではないが、MDSの診断および予後の特徴を評価するのに有用である[52-58]。フローサイトメトリーは、欧州白血病ネット（European LeukemiaNet）の国際フローサイトメトリー作業部会（International Flow Cytometry Working Group）によって提案された標準化された方法に従って実施されるべきである［57,59］。 診断 MDSは、原因不明の細胞減少、または貧血、感染症、出血/挫傷を伴う臨床所見、血液または骨髄の形態学的異形成、または原因不明の骨髄不全を有する患者において考慮すべきである。 MDSの診断には、持続的な細胞減少、末梢血（PB）/骨髄（BM）中の20％未満の芽球に加えて、特徴的な細胞遺伝学的/分子学的特徴または形成異常のいずれかが必要である。 MDSの診断基準は以下の通りである[60,61]： 細胞減少 - 薬物、毒素、ビタミン欠乏、感染、または他の病態で説明できない1つ以上の細胞減少： ヘモグロビン-10g/dL（100g/L）未満。 絶対好中球数（ANC）-1.8×109/L未満（1800/microL未満） 血小板 - <100×109/L（<100,000/microL）。 MDSに伴う細胞減少症は一般的に慢性的（例えば、4ヵ月）であるが、必要最小期間はない。 ANC＜1.5×109/Lで、感染症や他の細胞減少を伴わない個体もあることに注意；このような変異は、アフリカ系、セファルディックユダヤ人、西インド人、イエメン人、ギリシャ人、およびアラブ人に最も多くみられる。この病態は以前は良性民族性好中球減少症と呼ばれ、Duffy null [Fy(a-b-)]赤血球表現型を伴うことが多かった。(「原因不明の好中球減少症の成人へのアプローチ」，「正常変異型＜1500/microL」の項を参照のこと)。 芽球？<骨髄または末梢血中の芽球が20％未満。 異形成 - 骨髄または末梢血中の特定の造血系譜（すなわち、赤血球前駆体、顆粒球、巨核球）の細胞の10％未満に著しい異形成があり、他に異形成の原因がないもの（表1）。 巨核球系では、微小巨核球がMDSの最も特異的な指標である；他のタイプの巨核球形成異常が含まれる場合は、より高い異形成の閾値が正当化されるかもしれない[29,62]。 細胞遺伝学的／分子生物学的異常 - 持続的な細胞減少を有する患者における特定の細胞遺伝学的異常および/または分子異常は、異形成に関係なくMDSを定義する。逆に、MDSの診断を除外する細胞遺伝学的／分子異常もある。 MDS確定診断？細胞減少を伴う以下の所見は、MDSの診断に十分である： -変異型SF3B1（変異対立遺伝子頻度[VAF]が10％以上） -7/del(7q)を除く、-del(5q)と1つまでの追加細胞遺伝学的異常。 異形成や血球数異常がない場合、他のクローン性核型変化は診断特異性に欠け、それだけでMDSと診断するには十分な基準とはならない。 MDSを除く？以下の異常はAMLに関連し、MDSの診断を除外する： -t(8;21)(q22;q22); RUNX1::RUNX1T1 (以前はAML1::ETO) -inv(16)(p13.1q22)またはt(16;16)(p13.1;q22); CBFB::MYH11 -t(15;17)(q22;q21.1); PML::RARA MDSの分類における細胞遺伝学的所見と分子所見の役割については後述する。(以下の「分類」を参照のこと。） 分類 好ましい分類システム - MDSの現代的な分類システムは2つあり、多くの特徴を共有しているが、以下に述べるように重要な点で異なっている。その2つとは 国際コンセンサス分類（ICC）[60]。Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022; 140:1200-1228. 骨髄性新生物および急性白血病の分類は、世界保健機関（WHO）、血液病理学会、欧州血液病理学会の協力の下、2016年に最終更新された。この共同研究は、主に世界中の病理医、血液学者、腫瘍学者、遺伝学者、生物情報学者で構成される臨床諮問委員会（CACs）からの情報に基づいて行われた。近年、血液悪性腫瘍の生物学に対する理解が進み、2016年版WHO分類を臨床で使用した経験や臨床試験の結果から、分類のさらなる改訂と更新の必要性が指摘されている。このCACに基づくプロセスの継続として、これらの疾患の臨床的、病理学的、遺伝学的側面の専門家である著者らは、骨髄性新生物および急性白血病の国際コンセンサス分類（ICC）を開発した。 このコンセンサス・プロセスの主な目的は、マルチパラメーター・アプローチを用いて、蓄積されたデータに基づいて、新しい病態の導入や既存の診断分類の基準の改良を含む、真の病態を定義することであった。ICCは、これらの新生物の診断と予後判定を容易にし、罹患患者の治療を改善し、革新的な臨床試験のデザインを可能にすることを目的としている。 Blood . 2022 Sep 15;140(11):1200-1228. doi: 10.1182/blood.2022015850. 世界保健機関第 5 版（WHO5）[61]である。 Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1703-1719. Review Leukemia. 2022 Jul;36(7):1703-1719. doi: 10.1038/s41375-022-01613-1. Epub 2022 Jun 22.PMID: 35732831 予後や治療と関連するMDSの細胞遺伝学的および分子学的特徴をよりよく統合しているためである。両者とも "MDS "という略語を使用しているが、ICCは "骨髄異形成症候群 "という名称を残しているのに対し、WHO5はこれらの疾患の名称を "骨髄異形成新生物 "に変更している。 ICCもWHO5も骨髄芽球数、異形成の程度、細胞遺伝学的・分子生物学的異常がMDSを分類する上で重要であることを認めている。しかし、全体的な構成、分類ラベル、診断基準、過剰芽球を伴うMDSと急性骨髄性白血病（AML）の区別、治療に関連したMDSと生殖細胞系列の遺伝子異常に関連したMDSの分類に関しては異なっている。ICC、WHO5、およびその他の血液悪性腫瘍の分類に関するより広範な考察は、別途示す。(造血器新生物の分類」の「骨髄異形成性新生物／症候群」の項を参照）。 国際コンセンサス分類（ICC） - 国際コンセンサス分類（ICC）は、特定の細胞遺伝学的異常または核型異常、異形成の程度、または過剰芽球の存在によってMDSを分類している［60］。 改訂された世界保健機関第4版（WHO4R）と比較して、ICCにおける重要な変更点には、芽球が10〜19％のMDS症例を「MDS/AML」と呼ぶこと、マルチヒットTP53変異を有するMDSは、（他のMDSサブタイプではなく）「変異TP53を有する骨髄性新生物」に分類されることなどがある； 細胞毒性治療後に発症したMDSは、"治療関連 "という修飾語で表示される；小児のMDSは別個の疾患とみなされる；病原性生殖細胞系列遺伝子変異に関連したMDSの症例は、"小児および/または生殖細胞系列変異関連疾患 "に分類される。 MDSはICCに従って以下の基準で分類される： 特定の遺伝子異常または核型異常 - 特定の分子学的または細胞遺伝学的特徴により、2つのサブタイプが定義される： SF3B1変異型MDS - この分類は以前は環状鉄芽球を伴うMDSと呼ばれていたが、ICC基準では異形成も環状鉄芽球も必要としない。診断基準は以下の通りである： -変異 - マルチヒットTP53またはRUNX1変異を伴わない変異型SF3B1（変異型対立遺伝子頻度[VAF]10％）。 -芽球 - 骨髄芽球＜5％、末梢血芽球＜2％。 -細胞遺伝学的異常（孤立性del(5q)、-7/del(7q)、abn3q26.2、複合核型を除く -細胞減少症／細胞症 - 細胞減少症1個以上 -異形成 - -1 系統の異形成（必須ではない） 染色体 5q 欠失を伴う MDS - このカテゴリーは以下によって定義される： -細胞遺伝学的異常 - 5q欠失または5番モノソミーで、-7/7q欠失を除く細胞遺伝学的異常が1つまで追加される。 -変異 - マルチヒット TP53 を除くあらゆる変異 -芽球-BM芽球5％未満、PB芽球2％未満 -細胞減少症/細胞症-1%未満の細胞減少症；血小板減少は認められる。 -異形成-1系統の異形成 マルチヒットTP53遺伝子変異を有するMDSは、MDSそのものではなく、他のTP53遺伝子変異を有する骨髄性新生物とグループ化される。(「造血器新生物の分類」の「TP53変異を有する骨髄性新生物」の項を参照のこと)。 異形成？MDS, not otherwise specified (NOS)には、異形成の程度が異なるいくつかのカテゴリーがあり、以下のように定義されている： MDS、NOS（異形成なし -異形成-異形成系統なし -細胞減少症／細胞症 - 細胞減少症が 1 つあるが、細胞症はない。 -芽球-BM芽球5％未満、PB芽球2％未満。 -細胞遺伝学-7/del(7q)または複合細胞遺伝学 -変異-マルチヒットTP53またはSF3B1を除くあらゆる変異（VAFが10パーセント以下） - 単系統異形成を伴うMDS -異形成 - 1系統の異形成 -細胞減少/細胞症-細胞減少が1つ、細胞症はない。 -芽球 - BM芽球5％未満、PB芽球2％未満。 -細胞遺伝学的異常（del(5q)を除く）。 -変異-マルチヒットTP53および変異SF3B1以外の変異。 多系統異形成を伴う MDS -異形成-2系統の異形成があるか？ -細胞減少/細胞症 - 細胞減少が1つ、細胞症はない。 -芽球 - BM芽球5％未満、PB芽球2％未満。 -細胞遺伝学的異常（del(5q)を除く）。 -変異 -マルチヒットTP53、変異SF3B1および関連所見を有するMDSの基準を満たさないものを除く、あらゆる変異。 過剰芽球 - 過剰芽球の存在は、TP53変異を有するMDSを除き、上記のMDSサブタイプのいずれにも優先する。ICCでは、過剰芽球を伴うMDSを1つのカテゴリーとし、芽球が10〜19％の症例を「MDS/AML」という新しいカテゴリーに分類している。 過剰芽球を伴うMDS - このカテゴリーは以下のように定義される： -芽球-BM芽球5〜9％および/またはPB芽球2〜9％（または2回に1％）。 -細胞遺伝学-あらゆる細胞遺伝学的異常 -変異 - マルチヒット TP53 を除くあらゆる変異 -細胞減少症/細胞症 - 細胞減少症が 1 回あるかないか。 -異形成-通常、1系統の異形成がある。 MDS/AML - このカテゴリーは以下のように定義される： -芽球 - BM または PB 芽球が 10〜19%の MDS。 -細胞遺伝学的異常 - AML を定義する異常を除くあらゆる細胞遺伝学的異常 -変異 - NPM1、bZIP、CEBPA、TP53 を除くあらゆる変異 世界保健機関第 5 版（WHO5） - 世界保健機関（WHO）第5版（WHO5）は、MDSを遺伝子異常の定義または形態学的特徴のいずれかに従って分類している[61]。 主な特徴 - WHO5版の重要な特徴は、WHO4Rやそれ以前の分類体系と比較して以下の通りである： 骨髄低形成や線維化を伴うMDSの明確なサブタイプを含む、特定のMDSサブタイプの新しいラベルと診断基準。 ICCとは異なり、WHO5では引き続き20パーセントの芽球閾値を使用して、MDSをほとんどのAMLと区別している。 "分類不能のMDS "の廃止 治療関連の骨髄性新生物を新しいカテゴリー "細胞毒性療法後の骨髄性新生物 "に割り当てた。 生殖細胞系列の病原性変異を有する骨髄異形成症候群をMDSカテゴリーに保持する。 小児期の MDS は別個のカテゴリーとして記述される。 MDSのWHO5分類 - 分類は 遺伝子異常の定義 - 遺伝的特徴によって3つのサブタイプが定義されている： 低芽球および孤立性del(5q)を伴うMDS - によって定義される： -細胞遺伝学的 - 5q欠失またはモノソミー5単独、あるいはモノソミー7または7q欠失以外の他の異常を1つ有する。 -芽球 - BM芽球＜5％、PB芽球＜2％。 -変異-他の基準を満たす場合、SF3B1変異またはTP53変異（マルチヒットではない）が認められる。 芽球が少なく SF3B1 変異を有する MDS - によって定義される： -変異 - SF3B1変異 -細胞遺伝学 - 5q 欠失、モノソミー 7、または複合型核型を認めない。 -芽球 - BM芽球＜5％、PB芽球＜2％。 -形態学-15％の環状鉄芽球がSF3B1突然変異の代わりに診断できる。 TP53の2回性不活化を伴うMDS - によって定義される： -2個のTP53変異、または1個のTP53コピー数欠損、またはヘテロ接合性のコピー中性欠損を伴う変異。 バイアレル型のTP53異常は、複数の変異、またはもう一方の対立遺伝子の同時欠失を伴う1つの変異に起因する；このような "multi-hit "TP53変異は、残存する野生型p53タンパク質を欠くクローンを生じる。TP53のVAFが50％以下であれば、もう一方の正常対立遺伝子が欠損しているか、あるいはコピーニュートラルヘテロ接合性の欠損があると推定されるが、決定的な証拠ではない。 -細胞遺伝学 - 一般的に複雑な細胞遺伝学 -芽球-BMおよびPB芽球＜20％。 形態学的に定義された？遺伝子異常のないMDSは以下のように分類される： 芽球の少ないMDS - BM芽球＜5％、PB芽球＜2 低形成型MDS - 骨髄細胞率25％（年齢で調整） このサブタイプは、造血幹細胞および前駆細胞に対するT細胞介在性免疫攻撃、CD8細胞傷害性T細胞のオリゴクローナル拡大（インターフェロンガンマおよび/または腫瘍壊死因子αを過剰産生する）、再生不良性貧血に用いられる治療（例えば、抗胸腺細胞グロブリン）に対する反応性と関連している。(治療」のセクションの「成人の再生不良性貧血の治療」を参照）。 芽球増加型MDS（MDS-IB） - 3つのカテゴリーに分類される： -MDS-IB1 - BM芽球5〜9％またはPB芽球2〜4％。 -MDS-IB2 - BM芽球10〜19％、PB芽球5〜19％、または芽球数19％までのアウアーロッド この分類はICCによるMDS/AMLに相当する[60]。(上記の「国際コンセンサス分類（ICC）」を参照のこと）。 -芽球増加と線維化を伴うMDS - BM芽球5〜19％およびPB芽球2〜19％を伴うBM線維症（WHOグレード2〜3/3）。 鑑別診断 MDSは、形成異常、細胞減少、および/またはクローナリティを伴う他の疾患と区別されなければならない。 異形成の原因 - 形態学的異形成は、たとえ顕著であっても、悪性疾患またはクローン性疾患の決定的な証拠ではない。鑑別診断には非悪性の原因も含まれます。MDSと他の原因との鑑別には、形態学的所見と臨床症状、暴露、および家族歴との関連、ならびに臨床検査（例えば、ビタミンおよびミネラルレベル、毒素、および血清学的検査）、細胞遺伝学、および分子生物学的検査による診断の確認が必要である。 MDSと区別しなければならない異形成を伴う悪性（すなわち、クローン性）障害については、後述する。(クローン性疾患」を参照）。 血液学的異形成の鑑別診断は幅広く、以下のようなものがある [19] ： 栄養欠乏症 - ビタミンB12、葉酸、銅の欠乏、または亜鉛過剰（銅の吸収障害による可能性が高い）は、臨床評価および臨床検査によって除外すべきである。(鉄芽球性貧血を参照： 診断と管理」の「銅欠乏症」の項、「ビタミンB12と葉酸欠乏症の臨床症状と診断」、「成人の貧血の診断法」の「高齢者」の項を参照）。 有害物質への暴露 - 過度のアルコールと重金属（例えば、ヒ素、鉛、亜鉛）への暴露は、臨床病歴と臨床検査によって除外すべきである。(鉄芽球性貧血の原因と病態生理」を参照）。 薬物および生物学的薬剤 - 化学療法、コトリモキサゾール、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、バルプロ酸、ガンシクロビル、アレムツズマブ、イソニアジド、顆粒球コロニー刺激因子など、多数の薬物および生物学的製剤が異形成と関連しうる [63-68] 。薬物投与に伴う形成異常の変化は、すべての骨髄系譜でみられることがあり、巨赤芽球症、好中球小葉減少、細胞減少を伴うことがある。ほとんどの場合、形成異常の変化は、原因となる薬剤の減量または中止後、数週間で可逆的となる。一部の症例では、骨髄検査の再検査が必要である。 感染 - HIV感染症は、異形成造血とさまざまな程度の細胞減少を伴う。HIV感染はスクリーニング血清検査で除外すべきである。HIV感染者における異形成は、薬剤、日和見感染、および/または造血前駆細胞に対するHIVの直接的影響に起因する可能性がある。HIV感染者におけるMDSは、複雑な細胞遺伝学（モノソミー7および7q欠失を含む）を有する可能性が高く、非HIV感染者と比較して生存期間が短い [69] 。(HIV関連細胞減少症」を参照）。 パルボウイルスB19は、網状赤血球減少症、赤芽球減少症、巨大前胸腺腫を引き起こすことがある。(パルボウイルスB19感染の臨床症状と診断」の「一過性再生不良性クリーゼ」の項を参照）。 先天性疾患 - 先天性赤血球造血障害性貧血およびPelger-Huet異常症は、それぞれ赤血球系および顆粒球系に形成異常を起こすことがある。(「赤血球産生低下による小児の貧血の原因の概要」の「先天性赤血球造血障害性貧血」の項および「末梢血塗抹標本の評価」の「葉状化」の項を参照)。 鉄芽球性貧血 - 鉄芽球性貧血は、ヘム合成とミトコンドリア機能の異常によって引き起こされる後天性および遺伝性の赤血球造血障害のスペクトラムからなる（表3および表4）。環状鉄芽球の検出には、後天性鉄芽球性貧血の他の原因（例 えば、銅欠乏、薬物、過度のアルコール使用）を除外する必要があ る。女性では、成人になってから輪状鉄芽球を伴うMDSと区別できない病理学的特徴を呈することがあるので、X連鎖性鉄芽球性貧血（XLSA）について評価すべきである。SF3B1遺伝子に後天的に一般的な変異がある場合は、MDSまたは骨髄増殖性新生物/MDSの重複（すなわち、JAK2変異との関連）が確認され、先天性鉄芽球性貧血は除外されるため、XLSAの検査は必要ない。(鉄芽球性貧血」参照： 診断と管理」および「鉄芽球性貧血の原因と病態生理」を参照）。 細胞減少症 - 細胞減少症の評価には、病歴聴取、身体診察、スクリーニング検査が含まれるが、別途述べるように、骨髄検査やその他の専門的検査が必要となる場合もある。(汎血球減少症の成人へのアプローチ」を参照。） 栄養？ビタミンB12、葉酸、銅の欠乏、または亜鉛の過剰は、臨床評価および臨床検査によって除外すべきである。(「成人の汎血球減少症へのアプローチ」の「初期評価」の項を参照)。 薬物 - 多数の薬剤が個々の細胞減少症や汎血球減少症を引き起こす可能性がある。薬剤の副作用が疑われる場合の評価については別途述べる。(汎血球減少症の成人へのアプローチ」の「疑われる薬剤」の項を参照。） 意義不明の特発性細胞減少症（ICUS）と意義不明のクローン性細胞減少症（CCUS） - ICUSとは、著明な異形成、他の血液学的または非血液学的な原因による細胞減少の証拠、およびMDSの推定的証拠とみなされる特異的な細胞遺伝学的異常のいずれかがない、持続性の細胞減少症を指す。 CCUSは、MDSの基準を満たさない（すなわち、MDSを定義する細胞遺伝学的異常ではない）クローン性変異を有し、原因不明の細胞減少を認めるが、実質的な異形成や他の血液学的新生物の証拠がない患者を示す。 ICUSとCCUSは別々に記述されている。(「診断」のセクションの「意義不明の特発性およびクローン性 細胞減少症（ICUSおよびCCUS）」を参照のこと)。 骨髄線維症 - 軽度から中等度の骨髄線維症は MDS でよくみられ、ごく一部の患者には原発性骨髄線維症（PMF）と同様の著明な線維症がみられます。両疾患とも汎血球減少を伴うが、線維性MDSは、著しい異形成の存在、診断可能な染色体異常、脾腫の欠如、PMFや他の骨髄増殖性新生物に特徴的な変異の欠如によって、PMFと区別することができる（表5および表6）。JAK2、CALR、またはMPLの変異はPMF患者の90％以上に認められるが、MDSではJAK2の変異のみが認められ、その割合は5％に過ぎない［70］。(原発性骨髄線維症の臨床症状と診断」を参照）。 再生不良性貧血（AA）/発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） - MDS患者の多くは骨髄が高細胞性であるが、少数派としてAAに類似した低形成MDSがある。MDSは一般に、特徴的な異形成、環状鉄芽球、および/または核型/分子異常によってAAと区別できる。MDS患者は、CD55/59欠損PNH細胞の小集団を持つことがあるが、典型的なPNHの臨床症状（例えば、強固な溶血、血栓症）を示す患者はほとんどいない［71］。(再生不良性貧血： 再生不良性貧血：病態、臨床症状、診断」を参照）。 クローン性障害 - ある種の非悪性クローン性障害は、細胞減少症および/または異形成を伴うことがある。 潜在性クローン性造血障害（CHIP） - CHIPとは、血液悪性腫瘍の他の診断基準がない場合に、血液悪性腫瘍と関連する遺伝子の体細胞変異を指す [72] 。CHIPを有する患者は、MDS、PNH、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、または単クローン性B細胞リンパ球症の基準を満たさない。(「不確定な可能性のクローン性造血(CHIP)および関連するクローン性造血障害」の「不確定な可能性のクローン性造血(CHIP)」の項を参照)。 意義不明のクローン性細胞減少症（CCUS） - CCUSは、MDSや他の血液新生物の基準を満たさない、原因不明の細胞 減少とクローン性突然変異を有する患者を示す。(「不確定性クローン性造血障害(CHIP)および関連クローン性造血障害」の「意義不明のクローン性細胞減少症(CCUS)」の項を参照のこと)。 急性骨髄性白血病（AML) - 急性骨髄性白血病（AML）と骨髄異形成症候群（MDS）は連続した疾患であり、両者の区別は芽球の割合および/または特定の細胞遺伝学的/分子的特徴の有無に基づいて行われる。AMLの診断と分類については別に述べる。(急性骨髄性白血病の臨床症状、病理学的特徴および診断」を参照）。 ICCとWHO5では、芽球が過剰なMDSの症例の分類が異なっている（前述）。(上記の「分類」を参照）。 ICCもWHO5も、以下の遺伝子異常を有する症例からはMDSの診断を除外しており、AMLの診断とされている（芽球数は問わない）： t(8;21)(q22;q22)、RUNX1-RUNX1T1（以前は AML1-ETO）。 inv(16)(p13.1q22)または t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 ●t(15;17)(q24.1;q21.1); PML-RARA MDS/MPN症候群 - 骨髄異形成/骨髄増殖性新生物（MDS/MPN）には、異形成と増殖の両方の特徴が共存する疾患が含まれる [60,61] 。顕著な形成異常と骨髄増殖性の特徴を有する症例は、MDSではなくMDS/MPNに分類されるべきである。 MDS/MPN症候群には以下のようなものがある： 慢性骨髄単球性白血病（CMML） - 最も一般的なMDS/MPNはCMMLであり、持続的な末梢血単球増多とMDSでみられるものと重複する体細胞変異を特徴とする。 CMMLは末梢血において、白血球の0.5×109/Lおよび10%の単球増加、細胞減少、20%未満の芽球、およびクローン性の証拠を伴って発現する。ICCとWHO5は、CMMLの骨髄増殖性亜型と骨髄異形成性亜型を区別し、白血球増多（WBC 13.0 x 109/L）、血小板増多（血小板 450 x 109/L）、および単球増多が持続する症例ではMDSの診断を除外するが、CMML亜型の名称と診断基準は異なる[60,61]。 環状鉄芽球/SF3B1変異と血小板増加を伴うMDS/MPN - 血小板が450×109/Lで、輪状鉄芽球かSF3B1変異のいずれかを認める疾患であるが、ICCとWHO5では命名や分類が異なる[60,61]。 その他 - その他のMDS/MPN亜型には、非定型慢性骨髄性白血病（aCML）、若年性骨髄単球性白血病（JMML）、および分類不能のMDS/MPNがある。 さらに詳しい説明と診断基準は別に示す。(造血器新生物の分類」の「MDS/MPN症候群」の項を参照）。 VEXAS症候群 - これは、ほとんど男性にのみ起こるクローン性疾患で、巨赤芽球性貧血、血小板減少、骨髄異栄養、および肺胞炎、耳鼻軟骨炎、種々の皮膚症状などの炎症症状を伴う [73] 。タンパク質のユビキチン化の開始に必要な酵素であるE1をコードするX連鎖遺伝子であるUBA1の変異と強く関連している。赤血球および骨髄前駆体における細胞質空胞はVEXASを示唆するかもしれないが、銅欠乏、過度のアルコール使用、および他の疾患でも同様の変化が生じる可能性がある。診断にはDNA配列決定によるUBA1突然変異の同定が必要である。ごくまれに、VEXAS症候群は女性で報告されている [74-77] 。 学会ガイドラインリンク 世界の特定の国や地域の学会および政府主催のガイドラインへのリンクは、別途提供されている。(学会ガイドラインリンク集」を参照のこと： 骨髄異形成症候群」および「学会ガイドラインリンク」を参照： 骨髄不全症候群」を参照)。 患者向け情報 UpToDateでは、"The Basics "と "Beyond the Basics "の2種類の患者教育資料を提供しています。基本的な患者教育資料は、小学5〜6年生が読むレベルの平易な言葉で書かれており、患者が特定の疾患について持つ可能性のある4〜5個の重要な質問に答えています。これらの記事は、一般的な概要を知りたい患者や、短くて読みやすい資料を好む患者に最適です。Beyond the Basicsは、より長く、より洗練された、より詳細な患者教育記事です。これらの記事は、10〜12年生の読書レベルで書かれており、詳細な情報が必要で、多少の医療専門用語に抵抗がない患者に最適です。 以下は、このトピックに関連する患者教育の記事です。これらのトピックを印刷したり、Eメールで患者に送ることをお勧めします。(「患者教育」と関心のあるキーワードで検索すれば、さまざまなテーマに関する患者教育記事を見つけることもできます)。 基本的なトピック（「患者教育」を参照： 骨髄異形成症候群（MDS）（基礎編）」をご覧ください。） 患者教育：骨髄異形成症候群（MDS）（基礎編）」をご参照ください： 基本トピックス（「患者教育：成人の骨髄異形成症候群（MDS）（基本編）」参照） 概要 解説 - 骨髄異形成症候群/新生物（MDS）は、細胞減少症（すなわち、貧血、好中球減少症、および/または血小板減少症）、形態学的異形成、効果的でない造血、再発性の細胞遺伝学的/遺伝子異常、および急性骨髄性白血病（AML）または骨髄不全の発症リスクの増大を特徴とする多様な血液悪性腫瘍である。 疫学 年齢中央値は70歳で、発症率は年齢とともに増加する。ほとんどのMDS亜型（5q欠失を伴うMDSを除く）では男性優位である。(上記「疫学」参照）。 症状 - 疲労、感染症、あざ、または細胞減少症に関連するその他の症状が一般的であるが、無症状の患者もおり、ルーチンの血液検査での異常により受診する。(上記の「臨床像」を参照）。 初期評価 - を含む： 臨床的 - 細胞減少症に関連する症状（例えば、疲労、感染症、出血/あざ）、栄養状態、アルコール使用、投薬、毒素、細胞毒性治療の既往、併存疾患。 検査室 - 全血球算定（CBC）および血液塗抹検査により、細胞減少症および形態学的異常が明らかになることがある（表1）。 骨髄 - 診断と分類には顕微鏡検査と細胞遺伝学的／分子学的特徴が必要である。(上記の「骨髄検査」を参照）。 診断 - 原因不明の細胞減少、または貧血、感染症、出血/挫傷を伴う臨床症状、血液または骨髄の形態学的異形成、または原因不明の骨髄不全を有する患者では、MDSを考慮すべきである。(上記の「診断」を参照）。 MDSの診断には、持続的な細胞減少、末梢血（PB）/骨髄（BM）中の20％未満の芽球、および特徴的な細胞遺伝学的/分子学的特徴または形成異常のいずれかが必要である： 細胞減少 - 薬物、毒素、ビタミン欠乏、感染、または他の条件によって説明されない1つ以上の細胞減少症： -ヘモグロビン - <10 g/dL (100 g/L) -絶対好中球数（ANC） - <1.8 x 109/L (<1800/microL) -血小板 - <100 x 109/L (<100,000/microL) 芽球 - 20％未満 細胞遺伝学的異常 - 特定の細胞遺伝学的／分子学的所見は、原因不明の細胞減少症（異形成がなくても）を有する患者のMDSを診断するのに十分であるが、他の所見は診断を除外する。 その他 - MDSを定義する細胞遺伝学的／分子学的所見のない患者の場合、診断には以下のすべてが必要である： -細胞減少 - 1系統における細胞減少 - -異形成 - 1系統の有核細胞の10％以上の形態学的異形成。 -芽球数 - <血液および骨髄中の20％未満の芽球 分類 - MDSは以下のシステムのいずれかを用いて分類される。重要なことは、これらのシステムはMDSのサブタイプに異なる名称と基準を適用していることである： 国際コンセンサス分類（ICC） - 国際コンセンサス分類（ICC）- -特定の遺伝子異常または核型異常 - SF3B1変異を有するMDSおよびdel(5q)を有するMDSを含む。 -異形成 - 罹患した系統が0、1、または2系統に分類されるNOS(not otherwise specified)の様々なカテゴリー。 -芽球の過剰 - 芽球の増加；BM/PB芽球が10〜19％の症例はMDS/AMLと表示される。 世界保健機関第5版（WHO5） - 上記「世界保健機関第5版（WHO5）」参照）に従って整理されている： -遺伝子異常の定義 - 芽球が少なく、孤立性del(5q)、SF3B1変異、2回性のTP53不活化を伴うMDSを含む。 -形態学的定義 - 低芽球、低形成骨髄、線維化、芽球増加を含む。 鑑別診断 - MDS は、細胞減少、異形成、クローナリティの他の原因や、他の血液悪性腫瘍（例えば、AML、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物）と区別する必要がある。(上記の「鑑別診断」を参照）。 UpToDateの利用は利用規約に従う。 REFERENCES National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Explorer. Breast: Recent trends in SEER age-adjusted incidence rates, 2000-2019. Available at: https://seer.cancer.gov/statistics-network/explorer/application.html-site=55&data_type=1&graph_type=2&compareBy=age_range&chk_age_range_16=16&chk_age_range_15=15&rate_type=2&sex=3&race=1&stage=101&advopt_precision=1&advopt_show_ci=on&advopt_display=2. Locatelli F, Strahm B. How I treat myelodysplastic syndromes of childhood. Blood 2018; 131:1406. Goldberg SL, Chen E, Corral M, et al. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes among United States Medicare beneficiaries. J Clin Oncol 2010; 28:2847. Jansen AJ, Essink-Bot ML, Beckers EA, et al. Quality of life measurement in patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2003; 121:270. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Cognitive impairment, fatigue, and cytokine levels in patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome. Cancer 2005; 104:788. Abel GA, Efficace F, Buckstein RJ, et al. Prospective international validation of the Quality of Life in Myelodysplasia Scale (QUALMS). Haematologica 2016; 101:781. Efficace F, Gaidano G, Breccia M, et al. Prevalence, severity and correlates of fatigue in newly diagnosed patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2015; 168:361. Sekeres MA, Taylor J. Diagnosis and Treatment of Myelodysplastic Syndromes: A Review. JAMA 2022; 328:872. Toma A, Fenaux P, Dreyfus F, Cordonnier C. Infections in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2012; 97:1459. Dayyani F, Conley AP, Strom SS, et al. Cause of death in patients with lower-risk myelodysplastic syndrome. Cancer 2010; 116:2174. Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, et al. Polyclonal immunoglobulin free light chain levels predict survival in myeloid neoplasms. J Clin Oncol 2012; 30:1087. Grignano E, Jachiet V, Fenaux P, et al. Autoimmune manifestations associated with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2018; 97:2015. Anderson LA, Pfeiffer RM, Landgren O, et al. Risks of myeloid malignancies in patients with autoimmune conditions. Br J Cancer 2009; 100:822. Steensma DP, Higgs DR, Fisher CA, Gibbons RJ. Acquired somatic ATRX mutations in myelodysplastic syndrome associated with alpha thalassemia (ATMDS) convey a more severe hematologic phenotype than germline ATRX mutations. Blood 2004; 103:2019. Steensma DP, Gibbons RJ, Higgs DR. Acquired alpha-thalassemia in association with myelodysplastic syndrome and other hematologic malignancies. Blood 2005; 105:443. Steensma DP, Porcher JC, Hanson CA, et al. Prevalence of erythrocyte haemoglobin H inclusions in unselected patients with clonal myeloid disorders. Br J Haematol 2007; 139:439. Steensma DP, Viprakasit V, Hendrick A, et al. Deletion of the alpha-globin gene cluster as a cause of acquired alpha-thalassemia in myelodysplastic syndrome. Blood 2004; 103:1518. Higgs DR. Gene regulation in hematopoiesis: new lessons from thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2004; :1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2017. Najean Y, Lecompte T. Chronic pure thrombocytopenia in elderly patients. An aspect of the myelodysplastic syndrome. Cancer 1989; 64:2506. Gupta R, Soupir CP, Johari V, Hasserjian RP. Myelodysplastic syndrome with isolated deletion of chromosome 20q: an indolent disease with minimal morphological dysplasia and frequent thrombocytopenic presentation. Br J Haematol 2007; 139:265. Kodali D, Mesa H, Rawal A, et al. Thrombocytosis in myelodysplastic and myelodysplastic/myeloproliferative syndromes. Leuk Lymphoma 2007; 48:2375. Kuriyama K, Tomonaga M, Matsuo T, et al. Diagnostic significance of detecting pseudo-Pelger-Huet anomalies and micro-megakaryocytes in myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1986; 63:665. Hast R, Nilsson I, Widell S, Ost A. Diagnostic significance of dysplastic features of peripheral blood polymorphs in myelodysplastic syndromes. Leuk Res 1989; 13:173. Davey FR, Erber WN, Gatter KC, Mason DY. Abnormal neutrophils in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Hum Pathol 1988; 19:454. Langenhuijsen MM. Neutrophils with ring-shaped nuclei in myeloproliferative disease. Br J Haematol 1984; 58:227. Gallardo R, Kranwinkel RN. Pseudo-Chediak-Higashi anomaly. Am J Clin Pathol 1985; 83:127. Rassam SM, Roderick P, al-Hakim I, Hoffbrand AV. A myelokathexis-like variant of myelodysplasia. Eur J Haematol 1989; 42:99. Della Porta MG, Travaglino E, Boveri E, et al. Minimal morphological criteria for defining bone marrow dysplasia: a basis for clinical implementation of WHO classification of myelodysplastic syndromes. Leukemia 2015; 29:66. Parmentier S, Schetelig J, Lorenz K, et al. Assessment of dysplastic hematopoiesis: lessons from healthy bone marrow donors. Haematologica 2012; 97:723. Senent L, Arenillas L, Luno E, et al. Reproducibility of the World Health Organization 2008 criteria for myelodysplastic syndromes. Haematologica 2013; 98:568. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, et al. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica 2008; 93:1712. Goasguen JE, Bennett JM, Bain BJ, et al. Morphological evaluation of monocytes and their precursors. Haematologica 2009; 94:994. Doll DC, List AF. Myelodysplastic syndromes. West J Med 1989; 151:161. Beris P. Primary clonal myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1989; 26:216. Matsushima T, Murakami H, Sawamura M, et al. Myelodysplastic syndrome with eosinophilia in bone marrow. Gunma Haematology Study Group. Br J Haematol 1993; 84:636. Tricot G, De Wolf-Peeters C, Vlietinck R, Verwilghen RL. Bone marrow histology in myelodysplastic syndromes. II. Prognostic value of abnormal localization of immature precursors in MDS. Br J Haematol 1984; 58:217. Yunis JJ, Rydell RE, Oken MM, et al. Refined chromosome analysis as an independent prognostic indicator in de novo myelodysplastic syndromes. Blood 1986; 67:1721. Verburgh E, Achten R, Maes B, et al. Additional prognostic value of bone marrow histology in patients subclassified according to the International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2003; 21:273. Williamson PJ, Oscier DG, Bell AJ, Hamblin TJ. Red cell aplasia in myelodysplastic syndrome. J Clin Pathol 1991; 44:431. Matsushima T, Handa H, Yokohama A, et al. Prevalence and clinical characteristics of myelodysplastic syndrome with bone marrow eosinophilia or basophilia. Blood 2003; 101:3386. Head DR, Kopecky K, Bennett JM, et al. Pathogenetic implications of internuclear bridging in myelodysplastic syndrome. An Eastern Cooperative Oncology Group/Southwest Oncology Group Cooperative Study. Cancer 1989; 64:2199. Mathew P, Tefferi A, Dewald GW, et al. The 5q- syndrome: a single-institution study of 43 consecutive patients. Blood 1993; 81:1040. Wong KF, Chan JK. Are 'dysplastic' and hypogranular megakaryocytes specific markers for myelodysplastic syndrome- Br J Haematol 1991; 77:509. Craig JW, Hasserjian RP, Kim AS, et al. Detection of the KITD816V mutation in myelodysplastic and/or myeloproliferative neoplasms and acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes predicts concurrent systemic mastocytosis. Mod Pathol 2020; 33:1135. Sultan C, Sigaux F, Imbert M, Reyes F. Acute myelodysplasia with myelofibrosis: a report of eight cases. Br J Haematol 1981; 49:11. Pagliuca A, Layton DM, Manoharan A, et al. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a clinico-morphological study of 10 cases. Br J Haematol 1989; 71:499. Lambertenghi-Deliliers G, Orazi A, Luksch R, et al. Myelodysplastic syndrome with increased marrow fibrosis: a distinct clinico-pathological entity. Br J Haematol 1991; 78:161. Ohyashiki K, Sasao I, Ohyashiki JH, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991; 68:178. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC, Brunning RD. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65:1364. Manoharan A, Horsley R, Pitney WR. The reticulin content of bone marrow in acute leukaemia in adults. Br J Haematol 1979; 43:185. van de Loosdrecht AA, Alhan C, Bene MC, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Haematologica 2009; 94:1124. Wells DA, Benesch M, Loken MR, et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003; 102:394. Scott BL, Wells DA, Loken MR, et al. Validation of a flow cytometric scoring system as a prognostic indicator for posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2008; 112:2681. Kussick SJ, Fromm JR, Rossini A, et al. Four-color flow cytometry shows strong concordance with bone marrow morphology and cytogenetics in the evaluation for myelodysplasia. Am J Clin Pathol 2005; 124:170. Kern W, Haferlach C, Schnittger S, Haferlach T. Clinical utility of multiparameter flow cytometry in the diagnosis of 1013 patients with suspected myelodysplastic syndrome: correlation to cytomorphology, cytogenetics, and clinical data. Cancer 2010; 116:4549. Westers TM, Ireland R, Kern W, et al. Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: a report from an international consortium and the European LeukemiaNet Working Group. Leukemia 2012; 26:1730. van de Loosdrecht AA, Ireland R, Kern W, et al. Rationale for the clinical application of flow cytometry in patients with myelodysplastic syndromes: position paper of an International Consortium and the European LeukemiaNet Working Group. Leuk Lymphoma 2013; 54:472. Porwit A, van de Loosdrecht AA, Bettelheim P, et al. Revisiting guidelines for integration of flow cytometry results in the WHO classification of myelodysplastic syndromes-proposal from the International/European LeukemiaNet Working Group for Flow Cytometry in MDS. Leukemia 2014; 28:1793. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022; 140:1200. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1703. Matsuda A, Germing U, Jinnai I, et al. Improvement of criteria for refractory cytopenia with multilineage dysplasia according to the WHO classification based on prognostic significance of morphological features in patients with refractory anemia according to the FAB classification. Leukemia 2007; 21:678. Banerjee R, Halil O, Bain BJ, et al. Neutrophil dysplasia caused by mycophenolate mofetil. Transplantation 2000; 70:1608. Kennedy GA, Kay TD, Johnson DW, et al. Neutrophil dysplasia characterised by a pseudo-Pelger-Huet anomaly occurring with the use of mycophenolate mofetil and ganciclovir following renal transplantation: a report of five cases. Pathology 2002; 34:263. Singh NK, Nagendra S. Reversible neutrophil abnormalities related to supratherapeutic valproic acid levels. Mayo Clin Proc 2008; 83:600. Taegtmeyer AB, Halil O, Bell AD, et al. Neutrophil dysplasia (acquired pseudo-pelger anomaly) caused by ganciclovir. Transplantation 2005; 80:127. Gibbs SD, Westerman DA, McCormack C, et al. Severe and prolonged myeloid haematopoietic toxicity with myelodysplastic features following alemtuzumab therapy in patients with peripheral T-cell lymphoproliferative disorders. Br J Haematol 2005; 130:87. Schmitz LL, McClure JS, Litz CE, et al. Morphologic and quantitative changes in blood and marrow cells following growth factor therapy. Am J Clin Pathol 1994; 101:67. Takahashi K, Yabe M, Shapira I, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndrome in patients with HIV infection. Leuk Res 2012; 36:1376. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both "atypical" myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood 2005; 106:1207. Pu JJ, Hu R, Mukhina GL, et al. The small population of PIG-A mutant cells in myelodysplastic syndromes do not arise from multipotent hematopoietic stem cells. Haematologica 2012; 97:1225. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 2015; 126:9. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628. Beck DB, Grayson PC, Kastner DL. Mutant UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. Reply. N Engl J Med 2021; 384:2164. Luzzatto L, Risitano AM, Notaro R. Mutant UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2021; 384:2164. Diarra A, Duployez N, Terriou L. Mutant UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2021; 384:2163. Arlet JB, Terrier B, Kosmider O. Mutant UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2021; 384:2163. Topic 4492 Version 61.0 ICC Premalignant clonal cytopenias and MDSs CH represents the underpinning of MDS. Although CH has wide-reaching effects outside the hematopoietic system,104 its association with ineffective hematopoiesis comprises the group of clonal cytopenias spanning from CCUS to MDS. Cytopenia in the context of clonal cytopenias is defined as the presence of acquired and sustained anemia (hemoglobin < 12 g/dL in females and < 13 g/dL in males), neutropenia (absolute neutrophil count < 1.8 × 109/L), and/or thrombocytopenia (platelets < 150 × 109/L), that is not explained by another condition.82 前悪性度クローン性細胞減少症とMDS CHはMDSの基盤となっている。CHは造血系以外にも広範な影響を及ぼすが104 、非有効な造血との関連により、CCUSからMDSに至るクローン性細胞減少症群を構成している。クローン性細胞減少症における細胞減少症とは、後天性で持続性の貧血（ヘモグロビン＜12g/dL（女性）、＜13g/dL（男性））、好中球減少症（絶対好中球数＜1.8×109/L）、および／または血小板減少症（血小板＜150×109/L）のうち、他の病態で説明できないものの存在と定義される82。 Clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS) and other pre-malignant clonal cytopenias (supplemental Table 4) CH occurs when an expanded population of blood cells is derived from a single clone and is identified by the detection of somatic mutations or cytogenetic aberrations or copy number abnormalities on genetic testing. CHIP is defined by the presence of a somatic mutation in a myeloid neoplasm driver gene (at VAF ? 2%) or a non?MDS-defining clonal cytogenetic aberration in a patient lacking a myeloid neoplasm or unexplained cytopenia. Both cytopenia and CHIP increase with age and are relatively common in elderly individuals. In CCUS, the cytopenia is persistent (4 months or longer in duration), idiopathic, and not caused by another comorbid condition, which must be carefully excluded.105 Clonal cytopenia also characterizes paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and a subset of aplastic anemia, both of which may progress to MDS.106 Clonal cytopenia cases with monocytosis are considered to represent CMUS, because they have different progression patterns from CCUS (see above).97 CCUS and other premalignant clonal cytopenias are distinguished from MDS by lack of dysplasia or increased blasts on PB and BM examination. A threshold VAF of ?2% is recommended for CCUS and other premalignant clonal cytopenias, recognizing that certain mutations and high VAF are associated with higher risk of progression to MDS.107 Further study is warranted to better define high-risk CCUS and its relationship to bona fide MDS.97,108 CH may also be detected in patients following treatment for a myeloid neoplasm (most commonly AML) or a solid tumor, and in such cases, the clinical and biological implications may be different from CHIP or CCUS occurring in patients lacking a history of myeloid neoplasia.109 VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome is a unique autoinflammatory syndrome associated with anemia and CH caused by somatic mutation in the UBA1 gene.110 Because of its multisystem features, it is recommended to keep VEXAS separate from MDS, unless morphologic criteria of MDS are met (typically in the setting of acquired additional genetic aberrations). 意義不明のクローン性細胞減少症（CCUS）およびその他の悪性前クローン性細胞減少症（補足表4） CHは、血液細胞の集団が単一のクローンに由来して拡大した場合に発生し、遺伝子検査で体細胞変異または細胞遺伝学的異常またはコピー数異常が検出されることによって同定される。CHIPは、骨髄性新生物または原因不明の細胞減少を伴わない患者において、骨髄性新生物ドライバー遺伝子に体細胞変異（VAF≧2％）またはMDSを定義しないクローン性細胞遺伝学的異常が存在することによって定義される。細胞減少もCHIPも年齢とともに増加し、高齢者では比較的よくみられる。CCUSでは、細胞減少が持続的（4ヵ月以上）で、特発性であり、他の併存疾患が原因ではないので、慎重に除外する必要がある105。クローン性細胞減少症は、発作性夜間ヘモグロビン尿症や再生不良性貧血のサブセットも特徴づけており、どちらもMDSに進行する可能性がある106。単球増加を伴うクローン性細胞減少症は、CCUS（上記参照）とは進行パターンが異なるため、CMUSとみなされる。97 CCUSおよびその他の前悪性クローン性細胞減少症は、PBおよびBM検査で異形成または芽球増加を認めないことでMDSと区別される。CCUSおよびその他の前悪性クローン性細胞減少症では、特定の変異と高いVAFがMDSへの高い進行リスクと関連することを認識し、2％以上の閾値VAFが推奨されている107。CH はまた、骨髄性新生物（最も一般的なのは AML）または固形腫瘍の治療後の患者でも検出されることがあり、そのような場合、臨床的および生物学的な意味合いは、骨髄性新生物の既往のない患者に発生する CHIP や CCUS とは異なる可能性があります109。VEXAS（vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic）症候群は、UBA1遺伝子の体細胞変異に起因する、貧血とCHを伴うユニークな自己炎症性症候群である。 MDS definition MDSs are clonal hematopoietic neoplasms characterized by the combination of persistent unexplained cytopenia(s) and morphologic dysplasia and a propensity to progress to BM failure or AML. Although there is no formal requirement that the cytopenia persist for a specific duration of time, in general, there should be clinical evidence that the blood count abnormality is chronic in duration (typically 4 months or longer) and is not explained by a drug, toxin, or comorbid condition. The threshold for defining dysplasia is recommended as 10% for all lineages; for megakaryocytes, micromegakaryocytes are the most specific indicator of MDS, and a higher threshold of dysplasia may be warranted when other types of dysmegakaryopoiesis are included.111,112 All MDS cases are assumed to be clonal, and a somatic genetic aberration is identifiable on targeted NGS panels in approximately 90% and conventional karyotype in 50% of cases. In cases with no clonality proven by current testing methods, a diagnosis of MDS can still be made in the presence of qualifying dysplasia and persistent cytopenia.113 Conversely, several genetic abnormalities in the context of persistent cytopenia are still considered to be MDS-defining irrespective of dysplasia; these have been updated from the revised fourth edition WHO classification (Table 20). MDS in children and adolescents lack recurrent mutations in genes of epigenetic regulation or RNA splicing known to expand clonal hematopoiesis in adults; instead, somatic aberrations in SETBP1, ASXL1, RUNX1, and RAS/MAPK pathway mutations define the genomic landscape.114-116 In addition, most MDS cases in children have considerable hypocellularity of the BM.117,118 Given its unique features, the entity known as refractory cytopenia of childhood (RCC) is included in a new section of pediatric disorders (see below). MDSの定義 MDSは、持続する原因不明の細胞減少および形態学的異形成の組み合わせと、BM不全またはAMLに進行する傾向を特徴とするクローン性造血器新生物である。細胞減少が特定の期間持続するという正式な要件はないが、一般的には、血球数異常が慢性的に持続し（通常4ヵ月以上）、薬物、毒素、または併存疾患では説明できないという臨床的証拠がなければならない。巨核球については、微小巨核球がMDSの最も特異的な指標であり、他のタイプの巨核球形成異常が含まれる場合は、より高い閾値の異形成が正当化される場合がある。111,112 MDS症例はすべてクローン性であると仮定され、標的NGSパネルで体細胞遺伝子の異常が同定可能な症例は約90％、従来の核型では50％である。逆に、持続的な細胞減少を伴ういくつかの遺伝子異常は、異形成の有無に関わらず、MDSを定義するものと考えられている。代わりに、SETBP1、ASXL1、RUNX1、およびRAS/MAPK経路の突然変異における体細胞異常がゲノムの状況を規定している114-116。117,118そのユニークな特徴から、小児の難治性細胞減少症（RCC）として知られる疾患は、小児疾患の新しいセクションに含まれている（下記参照）。 Table 20. Myelodysplastic syndromes (MDS) and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia (MDS/AML) Dysplastic lineages Cytopenias Cytoses* BM and PB Blasts Cytogenetics† Mutations MDS with mutated SF3B1 (MDS-SF3B1) Typically ?1‡ ?1 0 <5% BM <2% PB Any, except isolated del(5q), ?7/del(7q), abn3q26.2, or complex SF3B1 (? 10% VAF), without multi-hit TP53, or RUNX1 MDS with del(5q) [MDS-del(5q)] Typically ?1‡ ?1 Thrombocytosis allowed <5% BM <2% PB§ del(5q), with up to 1 additional, except ?7/del(7q) Any, except multi-hit TP53 MDS, NOS without dysplasia 0 ?1 0 <5% BM <2% PB§ ?7/del(7q) or complex Any, except multi-hit TP53 or SF3B1 (? 10% VAF) MDS, NOS with single lineage dysplasia 1 ?1 0 <5% BM <2% PB§ Any, except not meeting criteria for MDS-del(5q) Any, except multi-hit TP53;not meeting criteria for MDS-SF3B1 MDS, NOS with multilineage dysplasia ?2 ?1 0 <5% BM <2% PB§ Any, except not meeting criteria for MDS-del(5q) Any, except multi-hit TP53,; not meeting criteria for MDS-SF3B1 MDS with excess blasts (MDS-EB) Typically ?1‡ ?1 0 5-9% BM, 2-9% PB§ Any Any, except multi-hit TP53 MDS/AML Typically ?1‡ ?1 0 10-19% BM or PB? Any, except AML-defining¶ Any, except NPM1, bZIP CEBPA or TP53 Open in a separate window *Cytoses: Sustained white blood count ? 13 × 109/L, monocytosis (?0.5 × 109/L and ?10% of leukocytes) or platelets ?450 × 109/L; thrombocytosis is allowed in MDS-del(5q) or in any MDS case with inv(3) or t(3;3) cytogenetic abnormality. †BCR::ABL1 rearrangement or any of the rearrangements associated with myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions exclude a diagnosis of MDS, even in the context of cytopenia. ‡Although dysplasia is typically present in these entities, it is not required. §Although 2% PB blasts mandates classification of an MDS case as MDS-EB, the presence of 1% PB blasts confirmed on 2 separate occasions also qualifies for MDS-EB. ?For pediatric patients (<18 y), the blast thresholds for MDS-EB are 5% to 19% in BM and 2% to 19% in PB, and the entity MDS/AML does not apply. ¶AML-defining cytogenetics are listed in the AML section. Just as in the prior classification, the presence of persistent leukocytosis (WBC ? 13.0 × 109/L, not explained by clonal lymphocytosis or another comorbid condition), thrombocytosis (platelets ? 450 × 109/L, except in cases meeting criteria for MDS with del(5q) or with inv(3q)/t(3;3) cytogenetic aberrations), or monocytosis (monocytes ? 10% of leukocytes and absolute monocyte count ? 0.5 × 109/L) at the time of initial diagnosis excludes MDS and warrant classification as MDS/MPN or MPN. 以前の分類と同様に、初診時に持続性の白血球増多（WBC≧13.0×109/L、クローン性リンパ球増多や他の併存疾患で説明できない）、血小板増多（血小板≧450×109/L、del(5q)またはinv(3q)/t(3;3)の細胞遺伝学的異常を伴うMDSの基準を満たす症例を除く）、単球増多（単球≧白血球の10％、絶対単球数≧0.5×109/L）であった場合、MDSは除外され、MDS/MPNまたはMPNに分類される。 MDS classification: subtypes without excess blasts Recent studies have shown that in MDS without excess blasts, SF3B1 mutation defines a more homogeneous group than ring sideroblasts.101 For this reason, the prior entity of MDS with ring sideroblasts (MDS-RS) has been replaced by MDS with SF3B1 mutation (MDS-SF3B1; Table 20). SF3B1-unmutated MDS-RS cases have clinical features and outcomes similar to MDS with single or multilineage dysplasia and are now classified as MDS, NOS, irrespective of the number of RS. Genetic risk stratification appears to supersede any effect of single vs multilineage dysplasia on the prognosis of lower risk MDS, but these are currently retained as subtypes of MDS, NOS.101 MDS with isolated del(5q) has been retained with no changes from the revised fourth edition WHO classification, although the name has been simplified to MDS with del(5q), with the understanding that the del(5q) must be isolated or accompanied by only one other cytogenetic aberration except for ?7 or del(7q). A new genetic subtype of MDS has been introduced, defined by the presence of multihit TP53 mutations,119,120 and is discussed below. MDSの分類：過剰芽球を伴わないサブタイプ 最近の研究で、過剰芽球を伴わないMDSでは、SF3B1変異はリング状鉄芽球よりも均質なグループを規定することが示された101。このため、リング状鉄芽球を伴うMDS（MDS-RS）という以前の分類は、SF3B1変異を伴うMDS（MDS-SF3B1；表20）に置き換えられている。SF3B1変異のないMDS-RS症例は、単一または多系統異形成を伴うMDSと同様の臨床的特徴および転帰を示し、現在ではRSの数に関係なくNOS型MDSに分類されている。101 単発性del(5q)を伴うMDSは、改訂された第4版WHO分類から変更なく維持されているが、名称は-7またはdel(7q)を除き、del(5q)が単発性であるか、他の細胞遺伝学的異常を1つだけ伴うMDSに簡略化されている。多発性TP53突然変異の存在によって定義されるMDSの新しい遺伝的サブタイプが導入された119,120。 The prior category of MDS, unclassifiable (MDS-U) has been eliminated. Aside from del(5q), ?7/del(7q), or a complex karyotype, the previous MDS-defining cytogenetic abnormalities in cytopenic patients lacking dysplasia are now considered as CCUS. Cytopenic cases with del(5q), multihit TP53 mutation, or ?7/del(7q) or complex karyotype that lack dysplasia or excess blasts are classified as MDS with del(5q), MDS with mutated TP53, or MDS, NOS. Although present in most cases, neither dysplasia nor ring sideroblasts are required to diagnose MDS-SF3B1. The MDS-U subtype with single lineage dysplasia and pancytopenia is no longer relevant, because cytopenias are already incorporated into the Revised International Prognostic Scoring System for MDS.121 The presence of 1% PB blasts on 1 occasion is acceptable in any nonexcess blast MDS subtype; however, these patients should be followed closely and classified as MDS with excess blasts if PB blasts of 1% are confirmed on another occasion, or reach 2% or higher.122 The classification of lower-risk MDS has thus been simplified into 3 subtypes: 2 defined mainly by genetic features (SF3B1 mutation and del(5q)) and the remainder in MDS, NOS. Although there is poor reproducibility in distinguishing single lineage vs multilineage dysplasia in MDS,123 this distinction has been retained in the subclassification of MDS, NOS. In the near future, genetic clustering analysis will likely aid in establishing additional genetic subgroups within MDS-NOS.124,125 従来の分類不能のMDS（MDS-U）は廃止された。del(5q)、-7/del(7q)、または複雑な核型は別として、異形成を欠く細胞減少症患者における以前のMDSを定義する細胞遺伝学的異常は、現在ではCCUSとみなされる。del(5q)、多発性TP53変異、-7/del(7q)または複合核型を有する細胞減少症例で、異形成または過剰芽球を欠く症例は、del(5q)を有するMDS、変異TP53を有するMDS、またはMDS、NOSに分類される。ほとんどの症例で認められるが、MDS-SF3B1の診断には異形成も環状赤芽球も必要ない。 細胞減少症はすでに改訂国際MDS予後判定システムに組み込まれているため、単一系統の異形成と汎血球減少を伴うMDS-U亜型はもはや意味を持たない121。非過剰芽球MDS亜型では、1回のPB芽球1%は許容範囲であるが、これらの患者を注意深く観察し、別の機会にPB芽球1%が確認された場合、または2%以上に達した場合は、過剰芽球MDSに分類すべきである122。 低リスクMDSの分類は、主に遺伝的特徴（SF3B1変異と5q欠失）によって定義される2つのサブタイプと、MDS NOSの残りの3つのサブタイプに単純化されている。MDSにおける単系統異形成と多系統異形成の区別の再現性は低いが123 、この区別はMDS, NOSの亜分類においても維持されている。近い将来、遺伝子クラスタリング解析によって、MDS-NOSの中にさらなる遺伝子サブグループが確立されるであろう124,125。 MDS with excess blasts MDS with excess blasts (MDS-EB) is separated from lower risk MDS subtypes by the presence of at least 5% myeloid blasts in the BM or at least 2% blasts in the PB (or 1% documented on 2 occasions; Table 20). With the introduction of the new MDS/AML category (discussed below), there is now only 1 MDS-EB subtype. The presence of excess blasts supersedes any of the above MDS subtypes, except for MDS with mutated TP53 (discussed below). 過剰芽球を伴うMDS 過剰芽球を伴うMDS(MDS-EB)は、BMに少なくとも5%の骨髄芽球、またはPBに少なくとも2%の芽球(または2回に1%)が存在することで、低リスクのMDS亜型と区別される(表20)。新しいMDS/AMLカテゴリー（後述）の導入により、現在ではMDS-EBサブタイプは1つだけである。過剰芽球の存在は、TP53変異を有するMDS（後述）を除き、上記のMDSサブタイプのいずれにも優先する。 MDS/AML Although the blast threshold of 20% defining AML remains, several additional genetic lesions are now considered to be defining of AML for myeloid neoplasms with ?10% BM or blood blasts (see AML section below). To acknowledge the biologic continuum between MDS and AML, the name of the previous category of MDS-EB2 in adults with 10% or more blasts is changed to MDS/AML, defined as a cytopenic myeloid neoplasm and 10% to 19% blasts in the blood or BM. However, given their unique biological features and treatment approach, pediatric (age < 18 years) MDS-EB will continue to include patients with 10% to 19% blasts. Patients with MDS/AML should be eligible for both MDS and AML trials, which will facilitate optimizing the management of such patients. In the future, genetic features rather than an arbitrary blast cutoff may drive treatment decisions in this group.126 MDS/AML AML を定義する 20％という芽球の閾値は依然として残っているが、現在では、10％以上の骨髄芽球または血芽球を有する骨髄性新生物については、いくつかの追加的な遺伝子病変が AML を定義すると考えられている（下記の AML の項を参照）。MDS と AML の間の生物学的連続性を認識するために、10％以上の芽球を有する成人の MDS-EB2 という従来の分類の名称は、細胞減少性骨髄性新生物であり、血液中または BM 中の芽球が 10％〜19％であると定義される MDS/AML に変更された。しかし、小児（18歳未満）のMDS-EBは、小児特有の生物学的特徴と治療法を考慮し、引き続き10%から19%の芽球を有する患者を含む。MDS/AML患者は、MDSとAMLの両方の臨床試験に適格であるべきであり、そのような患者の管理を最適化することが容易になります。将来的には、このような患者群では、恣意的な芽球カッ トオフではなく、遺伝的特徴によって治療法が決定されるかもしれない126。 Myeloid neoplasms with mutated TP53 (Table 21) Table 21. Myeloid neoplasms with mutated TP53 Type Cytopenia Blasts Genetics MDS with mutated TP53 Any 0-9% bone marrow and blood blasts Multi-hit TP53 mutation* or TP53 mutation (VAF > 10%) and complex karyotype often with loss of 17p† MDS/AML with mutated TP53 Any 10-19% bone marrow or blood blasts Any somatic TP53 mutation (VAF > 10%) AML with mutated TP53 Not required ?20% bone marrow or blood blasts or meets criteria for pure erythroid leukemia Any somatic TP53 mutation (VAF > 10%) Open in a separate window *Defined as 2 distinct TP53 mutations (each VAF > 10%) OR a single TP53 mutation with (1) 17p deletion on cytogenetics; (2) VAF of >50%; or (3) Copy-neutral LOH at the 17p TP53 locus. †If TP53 locus LOH information is not available. This disease category encompasses separate diagnoses of MDS, MDS/AML, and AML with mutated TP53 (including pure erythroid leukemia), according to the blast percentage. These diseases are grouped together because of their overall similar aggressive behavior irrespective of the blast percentage, warranting a more unified treatment strategy across the blast spectrum.120,127 The presence of multihit TP53 mutations in cytopenic myeloid neoplasms corresponds to a highly aggressive disease with short survival. Unlike other MDS, the prognosis of MDS with multihit TP53 does not appear to depend on the blast percentage, although multihit TP53 abnormalities appear to be more common in cases with increased blasts.119,120 Multihit TP53 can be confirmed by the presence of 2 or more distinct TP53 mutations (VAF ? 10%) or a single TP53 mutation associated with (1) a cytogenetic deletion involving the TP53 locus at 17p13.1; (2) a VAF of >50%; or (3) copy-neutral loss of heterozygosity (LOH) at the 17p TP53 locus.119,127 In the absence of LOH information, the presence of a single TP53 mutation in the context of any complex karyotype is considered equivalent to a multihit TP53.119,127 Complex karyotype alone in the absence of a TP53 mutation (even in the presence of 17p deletion) does not qualify for this category, as these cases have superior prognosis to TP53-mutated MDS.120,128 Monoallelic TP53 mutations in MDS have a less adverse effect on prognosis and different biology from cases with multihit TP53, and are not included in the MDS entity.119 However, mono-allelic mutated TP53 AML has a poor prognosis, and thus monoallelic somatic mutations are allowed in MDS/AML and AML with mutated TP53.127 この疾患分類は、MDS、MDS/AML、およびTP53変異を有するAML（純粋赤血球白血病を含む）を、芽球の割合に応じて別々に診断するものである。120,127細胞減少性骨髄性新生物における多発性TP53変異の存在は、生存期間の短い、侵攻性の高い疾患に相当する。他のMDSとは異なり、多発性TP53変異を有するMDSの予後は、芽球の割合に依存しないようであるが、多発性TP53変異は芽球が増加した症例でより一般的であるようである119,120。多発性TP53は、2つ以上の異なるTP53突然変異（VAF≧10％）、または(1)17p13.1のTP53遺伝子座を含む細胞遺伝学的欠失、(2)50％以上のVAF、または(3)17p TP53遺伝子座におけるコピーニュートラルヘテロ接合性喪失（LOH）を伴う単一のTP53突然変異の存在によって確認することができる119,127。LOHの情報がない場合、複雑な核型に単一のTP53突然変異が存在する場合は、多発性TP53と同等とみなされる。120,128 TP53突然変異がない複雑な核型のみ（17p欠失が存在する場合でも）は、TP53突然変異を有するMDSよりも予後が良好であるため、このカテゴリーには分類されない。MDSにおけるTP53単体変異は、予後への悪影響が少なく、TP53多発例とは異なる生物学的特徴があるため、MDSのカテゴリーには含まれない。119 しかし、TP53単体変異AMLは予後不良であるため、TP53単体変異を有するMDS/AMLおよびAMLでは、TP53単体変異が認められている127。 Patterns of progression in clonal cytopenias The premalignant clonal cytopenias CCUS, aplastic anemia (AA), paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), and VEXAS can progress to MDS once dysplasia, excess blasts, or MDS-defining genetic lesions occur. In the setting of a germline predisposition condition, progression to MDS follows different criteria and is discussed in the Pediatric and/or Germline Mutation-Associated Disorders section. Any nonexcess blast MDS subtypes may progress to MDS-EB, MDS/AML, or AML and similarly, MDS-EB may progress to MDS/AML or AML. These progression events should be documented in the pathology report. MDS may also progress to MDS, MDS/AML, or AML (depending on the blast count) with mutated TP53 with the acquisition of TP53 mutations and should be designated as such if a TP53 mutation develops later in the course of disease. Unlike the prior classification, cases of MDS with SF3B1 mutation that later develop thrombocytosis (with or without a JAK2 mutation) are no longer reclassified as MDS/MPN. Similarly, the development of leukocytosis, thrombocytosis, or monocytosis in an established MDS case generally does not warrant reclassification as MDS/MPN. Such cases can be designated as MDS (and subtyped) with neutrophilic, thrombocytotic, or monocytic progression. However, cases resembling bona fide CMML or, rarely, aCML, may rarely develop in patients previously diagnosed with MDS. Further study is needed to distinguish between MDS progression and true conversion to an MDS/MPN disease in these instances.129-131 クローン性細胞減少症の進行パターン 前悪性度のクローン性細胞減少症であるCCUS、再生不良性貧血（AA）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、およびVEXASは、異形成、過剰芽球、またはMDSを定義する遺伝子病変が生じると、MDSに進行する可能性がある。生殖細胞系列素因の場合、MDSへの進行は異なる基準に従い、小児および/または生殖細胞系列変異関連疾患のセクションで議論される。また、MDS-EB は MDS/AML、AML に進行する可能性があります。MDS-EBはMDS/AMLまたはAMLに進行する可能性があります。これらの進行は病理報告書に記録されるべきです。MDS はまた、TP53 変異の獲得により、MDS、MDS/AML、または AML（芽球数に依存する）に進行する可能性があり、疾患の後期に TP53 変異が発現した場合は、そのように指定されるべきである。以前の分類とは異なり、SF3B1遺伝子変異を有するMDSで、後に血小板増多（JAK2遺伝子変異の有無にかかわらず）を発症した症例は、もはやMDS/MPNとして再分類されない。同様に、確立されたMDS症例に白血球増多、血小板増多、または単球増多が発現しても、一般的にMDS/MPNとして再分類されることはない。このような症例は、好中球性、血小板性、または単球性の進行を伴うMDS（および亜型分類）として指定することができる。しかし、以前にMDSと診断された患者に、真性のCMMLや、まれにaCMLに類似した症例が発症することがまれにある。このような場合、MDSの進行とMDS/MPNへの真の転化を区別するためには、さらなる研究が必要である129-131。 Diagnostic qualifiers All MDS cases that are therapy related should be qualified as such by entering a “therapy-related” statement after the diagnosis. Although it remains important to recognize therapy-relatedness of myeloid neoplasms, the first priority is to classify the disease according to its morphologic and genetic features.132 As CCUS and CHIP can occur as a consequence of cytotoxic therapy and are a precursor to therapy-related MDS and AML,133 it is recommended to also qualify a diagnosis of CHIP and non-MDS clonal cytopenias as therapy related if they follow marrow exposure to chemotherapy or radiation therapy. Any underlying germline predisposition mutation or syndrome should also be specified as a qualifier after the MDS diagnosis and subtype (see further discussion on qualifiers in the AML section below). 診断修飾語 診断の後に "therapy-related "と記載することで、治療に関連するすべての MDS 症例をそのように認定すべきである。CCUSとCHIPは細胞毒性療法の結果として起こることがあり、治療関連MDSとAMLの前駆症状であるため133、CHIPと非MDSクローン性細胞減少症が化学療法や放射線療法による骨髄被曝の後に起こる場合は、治療関連と診断することが推奨される。基礎にある生殖細胞系列の素因変異や症候群も、MDS 診断とサブタイプの後に修飾語として指定する必要がある（以下の AML セクションの修飾語に関する更なる議論を参照のこと）。 Go to: Pediatric disorders and/or germline mutation-associated disorders Although virtually any of the disorders in the ICC can occur in children, some are unique to childhood, and some are associated with germline genetic predisposition. Disorders arising from germline abnormalities, however, often present in adulthood. Because of the unique and overlapping features of these disorders, they are presented together in the classification. 小児疾患および/または生殖細胞系列変異関連疾患 ICCに記載されている障害は、事実上すべて小児に発症する可能性があるが、小児に特有なものもあれば、生殖細胞系列の遺伝的素因に関連するものもある。しかし、生殖細胞系列の異常に起因する障害は、しばしば成人期に発症する。これらの疾患は特徴的で重複しているため、分類ではまとめて示している。 JMML and related disorders (Tables 22 and ?and23;23; supplemental Table 5) Table 22. Diagnostic criteria for juvenile myelomonocytic leukemia I. Clinical and hematologic features (the first 2 features are present in most cases; the last 2 are required) ??PB monocyte count ? 1 × 109/L* ??Splenomegaly† ??Blast percentage in PB and BM < 20% ??Absence of BCR::ABL1 II. Genetic studies (1 finding required) ??Somatic mutation in PTPN11‡ or KRAS‡ or NRAS‡ or RRAS‡ ??Germline NF1 mutation and loss of heterozygosity of NF1 or clinical diagnosis of neurofibromatosis type 1 ??Germline CBL mutation and loss of heterozygosity of CBL§ Open in a separate window *This monocyte threshold is not reached in approximately 7% of cases. †Splenomegaly is absent in 3% of cases at presentation. ‡Germline mutations (indicating Noonan syndrome) need to be excluded. §Occasional cases with heterozygous splice site mutations. Table 23. JMML, JMML-like neoplasms, and Noonan syndrome-associated myeloproliferative disorder PB/BM blasts Mutation Secondary mutations Karyotype JMML <20% PB <20% BM PTPN11, NRAS, KRAS, RRAS, NF1*, CBL† Any Any (monosomy 7 in 25%) JMML-like neoplasms <20% PB <20% BM Absence of RAS-pathway mutation Any Any Noonan syndrome?associated myeloproliferative disorder <20% PB <20% BM PTPN11,‡ NRAS,‡ KRAS,‡ RIT1‡ None Normal§ Open in a separate window *Germline mutation with additional aberration resulting in biallelic inactivation of the NF1 gene. †Germline mutation with additional aberration resulting in biallelic inactivation of the CBL gene; some cases with heterozygous germ line mutation only. ‡Germline mutation, patients generally display syndromic features of Noonan syndrome. §In rare instances, monosomy 7 can develop.261,262 JMML is a unique clonal disorder of childhood characterized by constitutive activation of the RAS signal transduction pathway that was previously considered an MDS/MPN. Nearly all patients harbor mutations in the RAS pathway that define genetic and clinical subgroups. The ICC refines JMML as a genetic entity with the presence of molecular alteration of 1 of these RAS pathway genes as requirement for diagnosis. The diagnostic criteria for JMML are listed in Table 22. It is noted that approximately 7% of cases may not meet the criteria for monocytosis listed in the table and approximately 3% will not demonstrate splenomegaly at presentation. Correlation with more detailed clinical features is needed in such cases.134 The frequency of signs and symptoms of JMML are summarized in supplemental Table 5. JMML typically presents in early childhood with marked hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, interstitial lung disease, and skin rash. Most cases show leukocytosis and leukoerythroblastosis associated with monocytosis (monocyte count > 1 × 109/L).134 Blasts and promonocytes account for <20% of white blood cells in PB and nucleated cells in BM. JMMLは、RASシグナル伝達経路の構成的活性化を特徴とする小児特有のクローン性疾患で、以前はMDS/MPNと考えられていた。ほぼ全ての患者がRAS経路に変異を有し、遺伝的および臨床的サブグループを規定している。ICCはJMMLを、これらのRAS経路遺伝子のうち1つの分子的変異の存在を診断の要件とする遺伝的実体として精緻化している。JMMLの診断基準を表22に示す。約7％の症例は表中の単球増多の基準を満たさず、約3％の症例は来院時に脾腫を認めないことに留意されたい。このような症例では、より詳細な臨床的特徴との相関が必要である。JMMLは典型的には幼児期に著明な肝脾腫、リンパ節腫脹、間質性肺疾患、皮疹を呈する。ほとんどの症例は、単球増多（単球数＞1×109/L）に伴う白血球増多と白血球赤芽球癆を示す134。芽球と前駆細胞は、PBでは白血球の20％未満、BMでは有核細胞である。 JMML pathobiology is characterized by constitutive activation of the RAS signal transduction pathway. Canonical RAS pathway mutations in the PTPN11, NRAS, KRAS, NF1, CBL, and rarely RRAS genes are present in leukemic cells of more than 95% of patients and define genetically and clinically distinct subtypes.135,136 Two subtypes are defined by germline events in either NF1 or CBL, which progress to malignancy with acquired biallelic inactivation of the respective genes in hematopoietic cells. The other subtypes, PTPN11-, NRAS-, and KRAS-mutated JMML, are characterized by heterozygous, somatic gain-of-function mutations in children without germline disease. KRAS- and NRAS- mutated JMMLs with a normal karyotype share overlapping features with a rare disorder called RAS-associated autoimmune leukoproliferative disorder, which may represent different phenotypes of the same disorder.137 JMMLの病態は、RASシグナル伝達経路の構成的活性化によって特徴づけられる。PTPN11、 NRAS、 KRAS、 NF1、 CBL、 まれにRRAS遺伝子のカノニカルRAS経路変異は患者の95％以上の白血病細胞に認められ、 遺伝学的にも臨床的にも異なる亜型を定義している135,136。他のサブタイプであるPTPN11変異型、NRAS変異型、KRAS変異型JMMLは、生殖細胞系列に疾患のない小児におけるヘテロ接合性の体細胞機能獲得型変異を特徴とする。正常な核型を有するKRAS-およびNRAS-変異JMMLは、RAS関連自己免疫性白血球増殖性障害と呼ばれる稀な疾患と重複する特徴を有しており、同一疾患の異なる表現型を示す可能性がある137。 Clonal disease that phenotypically mimics JMML but does not harbor 1 of these RAS pathway mutations is classified as JMML-like neoplasm. Noonan syndrome?associated myeloproliferative disorder, a transient disease thought to be of polyclonal origin, can in its severe form clinically resemble JMML. JMML-like neoplasms Cases in nonsyndromic patients that phenotypically resemble JMML but lack a RAS pathway mutation are referred to as JMML-like in the ICC (Table 23). This group includes JMML mimics with rare rearrangements, like ALK,138,139 ROS1,139 FIP1L1::RARA,140,141 or CCDC88C::FLT3142,143 fusions. Disorders with AML-defining recurrent genetic aberrations or M/LN-eo associated with tyrosine kinase gene fusions are excluded from JMML-like neoplasms. Noonan syndrome?associated myeloproliferative disorder Patients with Noonan syndrome and germline mutations in PTPN11, KRAS, NRAS, or RIT1 can experience a transient myeloproliferative disorder in the first year of life.135 Although this disorder may be indistinguishable from JMML by clinical and hematologic parameters, acquired somatic mutations are conspicuously absent.144 Refractory cytopenia of childhood (Box 1) 表現型的にJMMLを模倣するが、これらのRAS経路変異を1つも持たないクローン性疾患はJMML様新生物として分類される。ヌーナン症候群関連骨髄増殖性障害は、多クローン性由来と考えられる一過性の疾患で、重症型では臨床的にJMMLに類似することがある。 JMML様新生物 表現型的にJMMLに類似するが、RAS経路変異を欠く非症候群患者の症例をICCではJMML様新生物と呼んでいる（表23）。このグループには、ALK138,139 ROS1,139 FIP1L1::RARA,140,141 またはCCDC88C::FLT3142,143 融合のような稀な再配列を有するJMML類似症が含まれる。チロシンキナーゼ遺伝子融合に関連したAML定義の再発性遺伝子異常またはM/LN-eoを有する疾患は、JMML様新生物から除外される。 ヌーナン症候群関連骨髄増殖性障害 ヌーナン症候群でPTPN11、 KRAS、 NRAS、 RIT1の生殖細胞系列変異を有する患者は、 生後1年目に一過性の骨髄増殖性障害を経験することがあ る。 Box 1 ICC diagnostic criteria for RCC 1. Persistent cytopenia Number of cytopenias (1-3). Cytopenia is defined according to age-adjusted values for hemoglobin, absolute neutrophil count, and platelets 2. Manifestation of dysplasia Dysplastic changes in at least 2 lineages or in ?10% in 1 lineage Typical dysplastic features of RCC (not all are required) Specimen Cellularity Erythropoiesis Granulopoiesis Megakaryopoiesis* Bone marrow aspirate Nuclear budding Multinuclearity Megaloblastoid changes Pseudo?Pelger-Huet cells Hypo- or agranularity Separated nuclear lobes Round monolobated nucleus Micromegakaryocytes Bone marrow biopsy Patchy pattern in otherwise hypocellular marrow or rarely diffuse pattern in normo- or hypercellular marrow† Patchy (few multifocal clusters or unifocal cluster) Left-shift Increased mitosis Marked decrease Marked decrease or aplasia Round monolobated nucleus Separated nuclear lobes Micromegakaryocytes Open in a separate window *Immunohistochemistry for megakaryocyte markers is required. †Normo- or hypocellular RCC requires significant dysplasia in megakaryocytes (>30%). 3. Other required criteria Blast percentage in peripheral blood <2% and bone marrow <5% No prior cytotoxic chemotherapy or radiation therapy No fibrosis RCC represents a well-recognized type of BM failure seen in children. Both persistent cytopenia and evidence of dysplasia are required for its diagnosis. Because of the marked BM hypocellularity found in ?80% of children with RCC, its recognition requires BM biopsy examination to identify its characteristic histopathologic appearance.145 The diagnostic criteria described in the revised fourth edition WHO have now been updated (Box 1). It has become evident that only in a proportion of cases diagnosed as RCC can acquired somatic mutations or cytogenetic abnormalities be identified.146 In others, a germline predisposition may have been present that preceded the evolution to RCC. These conditions include Fanconi anemia,147 dyskeratosis congenita, Shwachman-Diamond syndrome,148 GATA2 deficiency,149 and SAMD9/SAMD9L syndromes.150 In these settings, RCC represents progression to BM failure or frank MDS. Although it is apparent that not all RCC cases are bona fide MDS, monosomy 7 and del(7q) are the most frequent MDS-defining genetic abnormalities.118,151 Recent insight into karyotype instability and somatic rescue mechanisms150,152,153 demonstrated, however, great plasticity of hematopoiesis in young patients. Risk-based treatment strategies for children with RCC must account for this heterogeneity. RCCは、小児にみられるよく認識されたタイプのBM不全である。RCCの診断には、持続的な細胞減少および異形成の証拠の両方が必要である。RCCの80％以上の小児にみられる著明なBM細胞減少のため、その診断にはBM生検を行い、特徴的な病理組織学的外観を確認する必要がある145。RCCと診断された症例のうち、後天的な体細胞変異や細胞遺伝学的異常が同定されるのはごく一部であることが明らかになっている146。これらの疾患には、ファンコニー貧血147、先天性角化不全症148、シュワックマン・ダイヤモンド症候群149、GATA2欠損症149、SAMD9/SAMD9L症候群150などがある。すべてのRCC症例が正真正銘のMDSでないことは明らかであるが、モノソミー7とdel(7q)はMDSを定義する最も頻度の高い遺伝子異常である118,151。しかし、核型の不安定性と体細胞救済機構に関する最近の知見150,152,153は、若年患者における造血の大きな可塑性を示している。小児のRCC患者に対するリスクベースの治療戦略は、この不均一性を考慮しなければならない。