Chronic myeloid leukaemia
Definition  
Chronic myeloid leukaemia (CML), is a myeloproliferative neoplasm (MPN) harbouring the BCR::ABL1 gene in which granulocytes are prominent in blood and bone marrow. 

ICD-O coding  
9875/3 Chronic myeloid leukaemia

9875/3 Chronic myeloid leukaemia, (CML), BCR::ABL1

ICD-11 coding  
2A20.0Z Chronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1-positive, unspecified

2A20.0Y Other specified chronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1-positive

2B33.2 Chronic myeloid leukaemia, not elsewhere classified

Related terminology  
Not recommended: Chronic myelogenous leukaemia; Chronic granulocytic leukaemia; chronic myelocytic leukaemia

Subtype(s)  
None

Localization  
In chronic phase (CP), the neoplastic cells are mostly confined to the blood, bone marrow, spleen, and liver. In blast phase (BP), the blasts can infiltrate any extra-medullary site, with a predilection for spleen, liver, lymph nodes, skin, and soft tissue { 17240312 ; 3862425 ; 6588747 }. 

Clinical features  
Most patients (>95%) with CML are diagnosed in CP, which usually has an insidious onset. { 25783795 ; 9012696 } Some newly diagnosed cases can be asymptomatic and discovered when a blood count is performed as part of a routine medical examination { 17240312 ; 24729196 }. Common findings at presentation include splenomegaly, fatigue, malaise, weight loss, night sweats, and anaemia { 17240312 ; 25783795 ; 24729196 ; 9012696 }. 

Untreated, most cases of CML progress from CP to advanced phase within 3?5 years after diagnosis { 17240312 ; 25814076 }. These transformed stages are characterised clinically by declining performance status, constitutional signs such as fever and weight loss, and symptoms related to severe anaemia, thrombocytopenia, increased white cell count (WCC) and splenic enlargement { 22653972 ; 24729196 }. With targeted tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy and careful disease monitoring, the incidence of progression to advanced phase disease has decreased, and the 10-year overall survival rate for CML is 80?90% { 23803709 ; 2608852 ; 25814076 ;  25676422 ; 28273028 }.

The natural history of untreated CML before the introduction of the targeted TKI was biphasic or triphasic: an initial indolent CP followed by an accelerated phase (AP), and/or BP. The designation of AP is less useful in the TKI era, as discussed below, and is now called 'high-risk chronic phase'.

Epidemiology  
Worldwide, CML has an annual incidence- of 1?2 cases per 100,000 population, with a slight male predominance. The annual incidence increases with age, from <?0.1 cases per 100,000 children to ??2.5 cases per 100,000 elderly individuals {  25783795 ; 25814090 }. Significant ethnic or geographical variations in incidence have not been reported, but a lower median patient age at onset has been observed in low and middle income countries (as defined by the World Bank: https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world-bank-country-and-lending-groups) { 23411044 }. Due to the success of TKI therapy in reducing mortality rates (down to only 2?3% per year), the prevalence of CML has increased considerably and will continue to do so { 22294282 }. 

Etiology  
The predisposing factors for CML are largely unknown. Acute radiation exposure has been implicated, based on reports of increased incidence of CML among atomic bomb survivors { 5932020 ; 7880928 }. Unlike other MPNs, there is slight, if any, inherited predisposition { 18451307 ; 23094849 }. 

Pathogenesis  
CML originates from an abnormal pluripotent bone marrow stem cell. However, disease progression may originate in more committed precursors than previously supposed, given that myeloid BP has been reported to involve the granulocyte?macrophage progenitor pool rather than the haematopoietic stem cell pool { 17218393 }. It is unknown whether this is also the case with lymphoid BP. Recent data have shown that the quiescent leukaemic stem cells do not rely on BCR::ABL1 for survival, and are refractory to TKI therapy { 21157039 ; 22184410 }. 

 

At diagnosis, 90?95% of cases of CML have the characteristic t(9;22)(q34.1;q11.2) reciprocal translocation that results in the Philadelphia (Ph) chromosome, der(22)t(9;22)(q34.1;q11.2)  { 4126434 }. This translocation fuses sequences of the BCR gene on chromosome 22 with regions of ABL1 on chromosome 9 { 6580527 }. The remaining cases have either variant translocations that involve a third or even a fourth chromosome in addition to chromosomes 9 and 22 { 15059141 }, or a cryptic translocation of 9q34.1 and 22q11.2 that cannot be identified by routine cytogenetic analysis. In such cases, the BCR::ABL1 gene is present and can be detected by FISH analysis and/or RT-PCR { 8839828 }.

 

It is generally accepted that the increa-sed tyrosine kinase activity of BCR::ABL1 is necessary and sufficient to cause CML-CP through the constitutive activation of proteins in several signal transduction pathways. Among the many pathways affected are the JAK/STAT (cell growth and survival), PI3K/AKT (cell growth, cell survival, and inhibition of apoptosis), and RAS/MEK (activation of transcription factors, including NF-KB) pathways { 25814077 ; 14737178 }. The understanding of the abnormal signalling in CML cells led to the design and synthesis of small molecules that target the tyrosine kinase activity of BCR::ABL1, of which imatinib was the first to be successfully used to treat CML { 11287972 ; 8616716 }. Imatinib competes with ATP for binding to the BCR::ABL1 kinase domain, thus preventing phosphorylation of tyrosine residues on its substrates. Interruption of the oncogenic signal in this way is effective for control of the disease, particularly when used early in CP. However, the emergence of subclones of leukaemic progenitor cells that have BCR::ABL1 point mutations that alter amino acids and prevent the binding of the inhibitor to the BCR::ABL1 kinase domain can lead to drug resistance, particularly in BP { 17976612 }. The second and third generations of TKIs (i.e., nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib) can circumvent this form of drug failure in the presence of most kinase domain mutations { 17457302 }. Recently, a new class of small molecules targeting the myristoyl pocket of ABL1 has been introduced into the treatment of CML (STAMP inhibitors: Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), with the first drug asciminib {  31826340 ; 34407542 }.  

  

The molecular basis of transformation is still largely unknown { 17522713 }. Progression is usually associated with clonal evolution; at the time of transformation to BP, 70-80% of cases demonstrate additional chromosomal aberrations (ACA) in addition to the Ph chro-mosome, including 3q26.2 rearrangement, monosomy 7, trisomy 8, isochromosome 17q, trisomy 19, trisomy 21 an additional Ph chromosome and complex karyotypes { 27560111 }. Controversy remains as to the prognostic impact of ACA present at the time of diagnosis in CP. There is general agreement that the 3q26.2 rearrangement, monosomy 7, isochromosome 17q, and  complex karyotypes ("high risk ACAs") are associated with an increased risk of progression to BP { 22460758 ; 25931274 ; 26243778 ; 27006386 ; 29296906 }. Others have also identified an increased risk of progression if trisomy 8, 19 or 21, a second Ph chromosome) or involvement of 11q23, are present at diagnosis { 2203925 ; 26385387 ; 33616651 }. Most recently, a large study of >1,500 patients, showed that at low blast levels (1-15%), high-risk ACA showed an increased risk of death compared to patients without ACA, No effect was observed at blast levels of 20-30% { 32382082 }. Each individual abnormality is rare at diagnosis which adds to the difficulty in assessing their biological significance. In contrast the acquisition of ACA during the course of the disease is clearly associated with an increased risk of progression to BP.

 

Genes reported to be altered in the transformed stages include TP53, RB1, MYC, CDKN2A (also known as  p16INK4a), NRAS, KRAS, RUNX1 (also known as AML1), TET2, CBL, ASXL1, IDH1 and IDH2 but their exact role (if any) in the transformation is unknown { 21346257 ; 26297264 }. The introduction of genome-wide expression profiling by microarray technology has revealed other candidate genes associated with the advanced stages, and has also shown similar gene expression patterns in AP and BP, suggesting that the genetic events leading to transformation in AP and BP occur in late CP or early AP { 19698927 }. These studies have also shown that progression to advanced-phase disease often shares biological features associated with resistance to TKI therapy { 16477019 }.

Macroscopic appearance  
Not applicable

Histopathology  
Chronic phase

In CP, the peripheral blood shows leukocytosis (12?1,000?×?109/?L, median: ~80?×?109/?L) due to neutrophils in various stages of maturation, with peaks in the proportions of myelocytes and segmented neutrophils { 25783795 ; 9012696 ; 265093 }; children often have higher WCC than adults (median: ~250?×?109/?L) { 25891192 ; 15995044 ; 22395816 }. Significant granulocytic dysplasia is absent. Blasts typically account for <?2% of the white blood cells but should be accurately assessed as the percentage allows calculation of diagnostic risk scores such as Sokal and ELTS { 6584184 ; 26416462 }. Absolute basophilia and eosinophilia are common { 25783795 ; 265093 }. Absolute monocytosis may be present, but the proportion of monocytes is usually <?3% { 7986717 }, except in rare cases with the p190 BCR::ABL1 isoform, which often mimic chronic mye-lomonocytic leukaemia (CMML) { 8289491 }. Platelet counts are normal or increased to >1,000?×?109/?L; marked thrombocytopenia is uncommon in CP { 25783795 }. Atypical presentations include marked thrombocytosis without leukocytosis that mimics essential thrombocythaemia or other types of MPN { 25025015 ; 8426485 ; 24684229 }. 

 

In CP, the bone marrow is hypercellular, with marked granulocytic proliferation and a maturation pattern similar to that in the blood, including expansion at the myelocyte stage { 17240312 ; 32935189 }. Dysplasia is absent. There is no significant dysplasia. Blasts usually account for <?5% of the marrow cells; ??20% defines advanced disease { 16463391 }. The proportion of erythroid precursors is usually significantly decreased. Megakaryocytes may be normal or slightly decreased in number, but 40?50% of cases exhibit moderate to marked megakaryocytic proliferation { 1609507 ; 10506940 ; 10674901 }. In CP, the megakaryocytes are smaller than normal and have hyposegmented nuclei; they are referred to as ‘dwarf’ megakaryocytes, but are not true micromegakaryocytes such as those seen in myelodysplastic neoplasia { 26185305 ; 10674901 }. Eosinophils and basophils are usually increased in number, and pseudo-Gaucher cells are common. These features are mirrored in marrow biopsy sections, in which a layer of immature granulocytes (5?10 cells in thickness) is common around the bone trabeculae, in contrast to the normal thickness of 2?3 cells { 26185305 }. Moderate to marked reticulin fibrosis, which correlates with increased numbers of megakaryocytes and may be associated with an enlarged spleen, has been reported in 30?40% of biopsies at diagnosis { 14562117 ; 1609507 ; 10640214 ; 10674901 }. Although the presence of fibrosis at the time of diagnosis was reported to be associated with a worse outcome in the pre-TKI era, it reportedly has no substantial impact on prognosis in patients treated with TKIs { 2435399 ; 16019549  }. Splenic enlargement in CP is due to infiltration of the red pulp cords by mature and immature granulocytes. A similar infiltrate can be seen in hepatic sinuses and portal areas.

 

Immunophenotypic data on CML-CP cases suggest that the expression of CD7 on CD34+ cells has adverse prognostic significance, whereas a normal CD34+ stem-cell population, lacking expression of abnormal markers (e.g., CD7, CD56, or CD11b), predicts a better response to TKI therapy { 15701834 ; 20175919 ; 16144796 }.

 

Blast phase

In most BP cases, the blast lineage is myeloid, and may include neutrophilic, monocytic, megakaryocytic, basophilic, eosinophilic, or erythroid blasts, or any combination thereof { 10403855 ; 22653972 ;  9872654  ; 8535224 }. In approximately 20?30% of BP cases, the blasts are lymphoblasts (usually of B-cell origin, although cases of -T-lymphoblastic and NK-cell transformation have been reported) {  23171293  ;  18343792  ;  2816923  }. Sequential lymphoblastic and myeloblastic crises have also been described. In BP, the blast lineage may be morphologically obvious, but the blasts are often immature and/or heterogeneous, and expression of antigens of more than one lineage is common {  9872654  ;  18760473  }; therefore, cytochemical and immunophenotypic analysis of the blasts is recommended. The finding of bona fide lymphoblasts in the peripheral blood or bone marrow (even if < 10%) is generally considered consistent with the diagnosis of blast phase { 25387987 ; 25916436 ; 33030302 }.

 

In myeloid BP, the blasts have strong, weak, or no myeloperoxidase activity but express one or more antigens associated with granulocytic, monocytic, megakaryocytic, and/or erythroid differentiation, such as CD33, CD13, CD14, CD11b, CD11c, KIT (CD117), CD15, CD41, CD61, and glycophorin A and C. However, in many myeloid BP cases, the blasts also express one or more lymphoid-related antigens { 9872654 ; 18760473 ; 3165486 }. Most lymphoblastic BP blasts are of precursor?B-cell origin and express terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) in addition to B-cell?related antigens (e.g. CD19, CD10, CD79a, PAX5, and CD20), but a minority of lymphoblastic BP blasts are of T-cell origin and express T-cell?related antigens (e.g. CD3, CD2, CD5, CD4, CD8, and CD7). Expression of one or more myeloid-related antigens by the blasts is common in both B- and T-cell?derived blast transformations { 18343792 ; 2816923 }. Bilineage cases (i.e. with distinct populations of myeloid and lymphoid blasts) also occur { 23171293 ; 3165486 }, and sequential lymphoblastic BP and myeloblastic BP have been reported { 24371788 }. A recent study showed a higher frequency of unusual blast types and immunophenotypes (e.g., basophil blasts or megakaryoblasts) after the introduction of TKI therapy, although this may in part be due to improved immunophenotyping technology { 25511149 }. Flow cytometry is the preferred technique for phenotypic analysis in order to detect mixed phenotypes, but immunohistochemical stains can also be applied if a marrow aspirate cannot be obtained and there are insufficient numbers of blasts in the blood.

 

Extramedullary blast proliferations are most common in the skin, lymph nodes, bone, and CNS, but can occur anywhere; they may be of myeloid, lymphoid, or mixed-lineage phenotype {  23171293  ; 3862425 }. In bone marrow biopsy specimens, sheets of blasts that occupy focal but substantial areas of the bone marrow (e.g., an entire intertrabecular space or more) can be considered presumptive evidence of BP even if the rest of the marrow shows CP.

Cytology  
For bone marrow cytology, please see histopathology above.

Diagnostic molecular pathology  
BCR::ABL1 exists in several different isoforms depending on the precise position of the t(9;22)(q34;q11) genomic breakpoints. The two most common isoforms are known as e13a2 and e14a2, i.e. BCR exon 13 or BCR exon 14, respectively, spliced to ABL1 exon 2. Historically, these two fusions were referred to as b2a2 and b3a2, with b2 (BCR exon 13) and b3 (BCR exon 14) corresponding to the second and third exons within the classically-defined 5.8kb major breakpoint cluster region (M-BCR) within BCR. Collectively, e13a2 and e14a2 BCR::ABL1 account for 98% of CML cases, with the majority of these expressing e14a2. About 10% of cases express both isoforms { 8839828 ; 30675008 }. A large international survey of CML cases found small but significant differences in the relative prevalence of the two fusions according to age and gender, with e13a2 being more frequent in males and less common in the elderly { 30675008 }. Several studies have shown that patients expressing e13a2 BCR::ABL1 have inferior cytogenetic and molecular responses at various time points after starting imatinib therapy compared to those expressing e14a2, but the underlying reason for this remains unclear: only one study to date has shown any impact on overall survival { 19713230 ;  24837466 ; 26729897 ; 28466557 ; 28083711 }, and it is possible that difference in the levels of the two transcripts is an artefact of the RT-PCR technology { 34997766 }. The remaining 2% of CML patients express atypical BCR::ABL1 transcripts that arise from BCR breakpoints outside the M-BCR or downstream of ABL1 exon 2. The most common are e1a2, e19a2, e13a3, and e14a3, i.e. mRNA fusions of BCR exons 1 or 19 to ABL1 exon 2, or BCR exons 13 or 14 fused to ABL1 exon 3. Several less common recurrent fusions have also been described (e.g., e6a2 { 8822944 }), as well as patient-specific variants with unique fusion exons and/or incorporation of exons from other genes as a result of complex genomic rearrangements { 10233416 }. Case reports have associated atypical BCR::ABL1 fusions with an unusually aggressive or benign clinical course, but these are likely subject to substantial ascertainment or publication bias, and in general atypical variants are not considered to be markers of prognosis. An exception appears to be the e1a2 transcript which encodes p190 BCR::ABL1, the predominant isoform in Ph chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (Ph + ALL) that is also seen in 1% of CML cases. P190 CML was originally associated with a phenotype intermediate between CML and chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) { 8289491 }, and recent data have indicated a relatively poor response to imatinib, possibly associated with frequent mutations in epigenetic modifier genes { 19531657 ; 28708130 ; 33168949 }. The BCR::ABL1 transcript type in any given patient is stable over time since it is determined by the position of the t(9;22) genomic breakpoints. However the sensitivity and specificity of qRT-PCR may occasionally cause some confusion. For example, rearrangements that give rise to e13a2 and e14a2 BCR::ABL1 have the capability to generate e1a2 mRNA by alternative splicing. Indeed, very low levels of e1a2 transcripts can be detected in most cases of CML prior to treatment but are generally believed to be of no clinical significance { 8652835 }. These cases should not be considered as p190 CML since the level of e1a2 expression is typically 100 - 1,000x lower than that of the predominant isoform, and clonal evolution of p210 to p190 is at best exceedingly rare { 8652835 }. 

Essential and desirable diagnostic criteria  
Essential:

- Peripheral blood leukocytosis

- Detection of Ph chromosome and/or BCR::ABL1 by cytogenetic and/or appropriate molecular genetic techniques

 

Desirable: 

- Bone marrow aspiration to confirm disease phase, with bone marrow biopsy if findings in the peripheral blood are atypical or if a cellular aspirate cannot be obtained.

Staging  
Not relevant

Prognosis and prediction  
In the current era of TKI therapy, the most important prognostic indicator is response to treatment at the haematological, cyto-genetic, and molecular levels. Therapeutic milestones have been developed by the European LeukemiaNet (ELN) to categorize response during treatment into optimal, warning and failure { 32127639 }. At diagnosis, the risk scores based on clinical and haematological findings (Sokal { 6584184 } and EUTOS long term survival, ELTS {  32601376 }) are also useful, with low-risk patients responding to TKIs significantly better than high-risk patients and having a lower probability of dying of CML-related causes { 23803709 }. Overall, the complete cytogenetic response rate to imatinib is 70?90%, with 5-year progression-free and overall survival rates of 80?95%. Beyond cytogenetics, follow up is recommended using a standardized quantitative RT-PCR approach adjusted to an international scale (IS) { 16522812 ; 19959086 }. The achievement of a stable deep molecular response, defined as a 4-log reduction in tumour load as measured by qRT-PCR adjusted to the IS (BCR::ABL1IS ?0.01%) and sustained for at least a year, is a pre-requisite for trials of treatment discontinuation. Several studies have confirmed that some 50% of patients can then remain off treatment indefinitely, so called treatment free remission (TFR) { 20965785 ; 29735299 ; 33707652 } . Major molecular responses (MMR, BCR::ABL1 IS <0.1%) and deeper molecular responses (DMR, BCR::ABL1 IS ?0.01 { 25652737 }) are achieved faster and more frequently with second-generation TKIs, predicting that TFR will be achieved in more patients than with imatinib. However, the progression-free survival rate is only marginally improved, and overall survival is the same irrespective of the TKI used as first-line therapy. Today, few patients die from leukaemia, and the overall survival is only marginally impaired as compared to the non-leukaemic population { 23803709 ; 25814076 }.

 

Recognition of disease progression is important for treatment and prognostic purposes, but the clinical and morphological boundaries between CP, AP, and BP are not always sharp, and the parameters used to define them have differed between investigators. Furthermore, gene expression studies of CP, AP, and BP suggest that progression of CP to AP and/or BP is more consistent with a two-step process, with new gene expression profiles occurring early in AP (or late in CP), before the accumulation of blasts and other features often used to define AP {  16477019 ; 19837975 }. Abrupt onset of BP, directly from CP, has long been recognised but is more frequent in the TKI era { 16878324 ; 9450800 ; 25387987 ; 12833459 }.

 

These categories were of substantial prognostic importance in the pre-TKI era, when effective treatment without allogeneic transplant was not available, but the efficacy of TKIs has further blurred the lines between these phases of CML { 22228624 }. For example, studies show that some newly diagnosed patients who initially present in AP may have similar outcomes, when treated with TKIs, as those of patients with newly dia-gnosed CP { 24332214 ; 22460758 }. A recent population based study from The Netherlands showed that patients with blast counts of 10-15%, defined as AP by previous WHO criteria, have an outcome equivalent to those with lower blast counts ay diagnosis { 28718971 }. In clinical practice newly presenting patients satisfying the previous definition of AP are treated just as patients in CP, with modifications to management made on the basis of response, or lack of response, to treatment. BP continues to have a very poor outcome, even with TKI therapy { 22653972 }.

 

In this revised classification of CML, AP at diagnosis or during treatment has been omitted and replaced by recognising only the chronic and blast phases, as this new definition is better aligned with modern treatment practice. Within chronic phase there are features at diagnosis, and emerging during treatment, that are associated with increased risk of disease progression and can influence further management (Table 1 #33602). Some of these are incorporated into risk scores such as Sokal and ELTS, but others are not. For instance, the poor prognostic impact of ACA emerging on treatment is well recognised but the role of individual ACA at diagnosis, as discussed above, was less clear as reflected by their variable inclusion in previous definitions of AP. Emerging data suggest that the presence of mutations in genes other than BCR::ABL1 might also carry prognostic impact { 31209280 ; 31073075 ; 27733357 }. When and if validated, new genetic information can be incorporated into this simplified framework of CML phases and used to support management decisions.

 

Criteria for BP include (1) ?20% blasts in the blood or bone marrow or (2) the presence of an extramedullary proliferation of blasts, or (3) the presence of bona fide lymphoblasts in the peripheral blood or bone marrow (even if <10%) (Table 2). In BP, the increase in blasts not only indicates a loss of response to therapy, but also signifies that the disease has acquired characteristics of acute leukaemia.

慢性骨髄性白血病
定義
慢性骨髄性白血病（CML）は、BCR::ABL1遺伝子を保有する骨髄増殖性新生物（MPN）であり、血液および骨髄において顆粒球が顕著である。

ICD-Oコーディング
9875/3 慢性骨髄性白血病

9875/3 慢性骨髄性白血病（CML）, BCR::ABL1

ICD-11 コード化
2A20.0Z BCR-ABL1陽性、特定不能の慢性骨髄性白血病

2A20.0Y その他の特定された慢性骨髄性白血病、BCR-ABL1陽性

2B33.2 他に分類されない慢性骨髄性白血病

関連用語
推奨されない：慢性骨髄性白血病；慢性顆粒球性白血病；慢性骨髄球性白血病

サブタイプ
なし

局在
慢性期（CP）では、腫瘍細胞の大部分は血液、骨髄、脾臓、および肝臓に限局している。芽球期（BP）では、芽球は髄外のあらゆる部位に浸潤しうるが、脾臓、肝臓、リンパ節、皮膚および軟部組織に好発する{ 17240312 ; 3862425 ; 6588747 }。

臨床的特徴
CML患者の大部分（95％以上）はCPと診断され、通常、緩徐に発症する。{ 25783795 ; 9012696 }新たに診断された症例の中には無症状のものもあり、日常診療の一環として血算を行った際に発見されることもある{ 17240312 ; 24729196 }。脾腫、疲労、倦怠感、体重減少、寝汗、貧血などの所見がよくみられる{ 17240312 ; 25783795 ; 24729196 ; 9012696 }。

未治療の場合、CMLのほとんどの症例は診断後3-5年以内にCP期から進行期に移行する{ 17240312 ; 25814076 }。これらの移行期は、臨床的には、performance statusの低下、発熱や体重減少などの体質的徴候、重度の貧血、血小板減少、白血球数増加（WCC）、脾臓腫大に関連する症状によって特徴づけられる{ 22653972 ; 24729196 }。標的チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）療法と注意深い病勢監視により、進行期病勢への進行率は低下し、CMLの10年全生存率は80〜90％である{ 23803709 ; 2608852 ; 25814076 ; 25676422 ; 28273028 }。

標的TKIが導入される以前の未治療CMLの自然歴は、二相性または三相性であった：初期の低悪性度CPに続く加速期（AP）、および／またはBP。APという呼称は、後述するようにTKI時代には有用でなくなり、現在では「高リスク慢性期」と呼ばれている。

疫学
世界的には、CMLの年間発症率は人口10万人当たり1〜2例で、やや男性優位である。年間発症率は年齢とともに増加し、小児では10万人あたり0.1例未満であるが、高齢者では10万人あたり2.5例以上である{ 25783795 ; 25814090 }。罹患率における民族的または地理的な有意差は報告されていないが、中低所得国（世界銀行による定義：https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world-bank-country-and-lending-groups）では発症時の患者年齢の中央値が低いことが観察されている{ 23411044 }。TKI療法が成功し死亡率が低下したため（年間2-3％程度まで低下）、CMLの有病率はかなり上昇しており、今後も上昇し続けるであろう{ 22294282 }。

病因
CMLの素因はほとんど不明である。原爆被爆者におけるCML発症率の増加という報告から、急性放射線被曝が関与していると考えられている{ 5932020 ; 7880928 }。他のMPNと異なり、遺伝的素因はあるとしてもわずかである{ 18451307 ; 23094849 }。

病態
CMLは異常な多能性骨髄幹細胞に由来する。しかし、骨髄性BPが造血幹細胞プールではなく、顆粒球-マクロファージ前駆細胞プールに関与していることが報告されていることから、疾患の進行は、従来考えられていたよりも多くの前駆細胞に由来している可能性がある{ 17218393 }。これがリンパ球性BPにも当てはまるかどうかは不明である。最近のデータでは、休止期の白血病幹細胞は生存のためにBCR::ABL1に依存しておらず、TKI治療に抵抗性であることが示されている{ 21157039 ; 22184410 }。



CMLの90-95％は、診断時にフィラデルフィア（Ph） 染色体der(22)t(9;22)(q34.1;q11.2)の特徴的なt(9;22)(q34.1;q11.2)の 相互転座を認める{ 4126434 }。この転座は、22番染色体上のBCR遺伝子の配列と9番染色体上のABL1の領域が融合したものである{ 6580527 }。残りの症例は、9番染色体と22番染色体に加え、3番目、あるいは4番目の染色体を含む変異型転座{ 15059141 }、あるいはルーチンの細胞遺伝学的解析では同定できない9q34.1と22q11.2の隠微な転座を有する。このような場合、BCR::ABL1遺伝子が存在し、FISH分析および/またはRT-PCR{ 8839828 }で検出できる。



BCR::ABL1のチロシンキナーゼ活性の亢進は、いくつかのシグナル伝達経路のタンパク質の構成的活性化を通じてCML-CPを引き起こすのに必要かつ十分であることが一般的に認められている。影響を受ける多くの経路の中には、JAK/STAT（細胞増殖と生存）、PI3K/AKT（細胞増殖、細胞生存、アポトーシス抑制）、RAS/MEK（NF-KBを含む転写因子の活性化）経路がある{ 25814077 ; 14737178 }。CML細胞における異常なシグナル伝達の解明は、 BCR::ABL1のチロシンキナーゼ活性を標的とする低分子の設計と合成につながり、 その中でイマチニブはCMLの治療に初めて成功した{ 11287972 ; 8616716 }。イマチニブはATPと競合してBCR::ABL1キナーゼドメインに結合し、基質上のチロシン残基のリン酸化を阻害する。このようにして発癌シグナルを遮断することは、特にCPの初期に用いれば、疾患のコントロールに有効である。しかし、BCR::ABL1キナーゼドメインへの阻害剤の結合を阻害するアミノ酸を変化させるBCR::ABL1点突然変異を持つ白血病前駆細胞のサブクローンが出現すると、特にBP{ 17976612 }では薬剤耐性になる可能性がある。第2世代と第3世代のTKI（すなわち、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ）は、ほとんどのキナーゼドメイン変異が存在しても、このような薬剤耐性を回避することができる{ 17457302 }。最近、 ABL1のミリストイルポケットを標的とする新 しいクラスの低分子が、 CMLの治療に導入された （STAMP阻害剤：Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket）。



形質転換の分子基盤はまだほとんど解明されていない{ 17522713 }。進行は通常、クローン進化と関連している。BPへの転化時、70-80％の症例で、Ph染色体に加え、3q26.2再配列、モノソミー7、トリソミー8、アイソクロモソーム17q、トリソミー19、トリソミー21、追加のPh染色体、複雑な核型などの染色体異常（ACA）が認められる{ 27560111 }。

CPにおいて診断時に存在するACAが予後に与える影響については、依然として論争がある。3q26.2再配列、モノソミー7、アイソクロモソーム17q、複雑な核型（"高リスクACA"）は、BPへの進行リスクの増加と関連するという一般的な合意がある{ 22460758 ; 25931274 ; 26243778 ; 27006386 ; 29296906 }。また、診断時にトリソミー8、19、21（第二Ph染色体）や11q23の病変がある場合にも、進行リスクが増加することが確認されている{ 2203925 ; 26385387 ; 33616651 }。最近、1,500人以上の患者を対象とした大規模な研究により、低胚盤胞レベル（1-15％）では、高リスクACAはACAを持たない患者に比べて死亡リスクが高いことが示された。個々の異常は診断時にはまれであるため、その生物学的意義を評価することは困難である。対照的に、経過中にACAを獲得することは、明らかにBPへの進行リスクの増加と関連している。



形質転換した段階で変化すると報告されている遺伝子には、TP53、RB1、MYC、CDKN2A（p16INK4aとしても知られている）、NRAS、KRAS、RUNX1（AML1としても知られている）、TET2、CBL、ASXL1、IDH1およびIDH2があるが、形質転換におけるそれらの正確な役割（もしあれば）は不明である{ 21346257 ; 26297264 }。

マイクロアレイ技術によるゲノムワイド発現プロファイリングの導入により、進行期に関連する他の候補遺伝子が明らかになり、またAPとBPで同様の遺伝子発現パターンが示されたことから、APとBPの形質転換につながる遺伝的事象はCP後期またはAP初期に起こることが示唆された{ 19698927 }。これらの研究はまた、進行期の病態への進行はしばしばTKI治療抵抗性に関連する生物学的特徴を共有することも示している{ 16477019 }。

巨視的外観
該当なし

病理組織像
慢性期

CPでは、末梢血は様々な成熟段階の好中球による白血球増多（12〜1,000×109/L、中央値：〜80×109/L）を示し、骨髄球と分節好中球の割合にピークがある{ 25783795 ; 9012696 ; 265093 }；

小児は成人よりWCCが高いことが多い（中央値：〜250×109/L）{ 25891192 ; 15995044 ; 22395816 }。

著明な顆粒球性異形成はみられない。芽球は通常、白血球の2％未満であるが、その割合からSokalやELTSなどの診断リスクスコアを算出できるため、正確に評価すべきである{ 6584184 ; 26416462 }。

絶対好塩基球増多と好酸球増多は一般的である{ 25783795 ; 265093 }。

絶対単球症がみられることもあるが、単球の割合は通常3％未満である{ 7986717 }。

まれにp190 BCR::ABL1アイソフォームを有する症例を除き、慢性骨髄単球性白血病（CMML）を模倣することが多い{ 8289491 }。

血小板数は正常か1,000×109/L以上に増加するが、CPでは著明な血小板減少はまれである{ 25783795 }。

本態性血小板血症や他のタイプのMPNを模倣した、白血球増加を伴わない著明な血小板血症(marked thrombocytosis)が非典型的な症例として挙げられる{ 25025015 ; 8426485 ; 24684229 }。



CPでは、骨髄はhypercellular/高細胞性であり、著明な顆粒球増殖と、骨髄球期の拡大を含む血液と類似の成熟パターンを示す{ 17240312 ; 32935189 }。

異形成はみられない。著しい異形成はない。通常、芽球は骨髄細胞の5％未満であり、20％以上で病勢が進行している{ 16463391 }。

赤血球前駆体の割合は通常、有意に低下している。巨核球は正常かわずかに減少しているが、40-50％の症例で中等度から著明な巨核球の増殖を示す{ 1609507 ; 10506940 ; 10674901 }。

CPでは、巨核球は正常より小さく、核は低分化している。巨核球は「矮小」巨核球と呼ばれるが、骨髄異形成性新形成でみられるような真の微小巨核球ではない{ 26185305 ; 10674901 }。

好酸球と好塩基球は通常増加しており、偽ゴーシェ細胞は一般的である。これらの特徴は骨髄生検切片でも反映され、骨梁の周囲には、正常の厚さが2-3細胞であるのとは対照的に、未熟な顆粒球の層（厚さ5-10細胞）が多い{ 26185305 }。

中等度から著明なレチクリン線維症は、巨核球の増加と相関し、脾臓の腫大と関連している可能性があり、診断時の生検の30-40%で報告されている{ 14562117 ; 1609507 ; 10640214 ; 10674901 }。

診断時の線維化の存在は、TKI以前の時代には予後不良と関連することが報告されていたが、TKIで治療された患者では予後に実質的な影響はないと報告されている{ 2435399 ; 16019549 }。CPにおける脾臓の腫大は、成熟および未熟顆粒球による赤脾髄髄索の浸潤によるものである。肝類洞や門脈にも同様の浸潤がみられる。

CML-CP症例に関する免疫表現型のデータから、CD34+細胞上のCD7の発現は予後不良であることが示唆される一方、異常マーカー（CD7、CD56、CD11bなど）の発現を欠く正常なCD34+幹細胞集団は、TKI療法に対するより良好な奏効を予測する{ 15701834 ; 20175919 ; 16144796 }。



芽球期

ほとんどのBP症例では、芽球系は骨髄系であり、好中球性芽球、単球性芽球、巨核球性芽球、好塩基球性芽球、好酸球性芽球、赤血球性芽球、またはそれらの組み合わせを含む{ 10403855 ; 22653972 ; 9872654 ; 8535224 }。BP症例の約20-30％において、芽球はリンパ芽球である（通常はB細胞由来であるが、Tリンパ芽球性やNK細胞性の症例も報告されている）{ 23171293 ; 18343792 ; 2816923 }。リンパ芽球性および骨髄芽球性クリーゼの連続も報告されている。BPでは、芽球の系統は形態学的に明らかであるが、多くの場合、芽球は未成熟で不均一であり、複数の系統の抗原を発現することが多い{ 9872654 ; 18760473 }；したがって、芽球の細胞化学的および免疫表現型分析が推奨される。末梢血または骨髄中に真性リンパ芽球が（たとえ10％未満であっても）認められれば、一般に芽球期と診断される{ 25387987 ; 25916436 ; 33030302 }。



骨髄性BPでは、芽球はミエロペルオキシダーゼ活性を強く、弱く、あるいは全く持たないが、顆粒球系、単球系、巨核球系、赤血球系の分化に関連する1つ以上の抗原、例えばCD33、CD13、CD14、CD11b、CD11c、KIT（CD117）、CD15、CD41、CD61、グリコフォリンAおよびCを発現している。しかし、多くの骨髄性BP症例では、芽球は1つ以上のリンパ球関連抗原{ 9872654 ; 18760473 ; 3165486 }も発現している。ほとんどのリンパ芽球性BPは前駆B細胞由来であり、B細胞関連抗原（CD19、CD10、CD79a、PAX5、CD20など）に加えてターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（TdT）を発現するが、リンパ芽球性BPの少数派はT細胞由来であり、T細胞関連抗原（CD3、CD2、CD5、CD4、CD8、CD7など）を発現する。芽球による1つ以上の骨髄関連抗原の発現は、B細胞由来とT細胞由来の芽球転換の両方で一般的である{ 18343792 ; 2816923 }。また、リンパ芽球性BPと骨髄芽球性BPの連続性{ 24371788 }も報告されている。最近の研究では、TKI治療導入後、異常な芽球型や免疫表現型（例えば、好塩基球芽球や巨核球芽球）の頻度が高くなったことが示されているが、これは免疫表現型の解析技術が向上したことも一因かもしれない{ 25511149 }。混合表現型を検出するために、表現型解析にはフローサイトメトリーが望ましいが、骨髄吸引液が得られず、血液中の芽球数が十分でない場合には、免疫組織化学染色を適用することもできる。



髄外芽球増殖は、皮膚、リンパ節、骨および中枢神経系に最もよくみられるが、どこにでも起こりうる。骨髄生検標本において、骨髄の局所的ではあるがかなりの領域（例えば、小柱間全体またはそれ以上）を占める芽球のシートは、たとえ骨髄の他の部分がCPを示したとしても、BPの推定的証拠とみなすことができる。

細胞診
骨髄細胞診については、上記の病理組織診を参照のこと。

分子病理診断
BCR::ABL1はt(9;22)(q34;q11)ゲノム切断点の正確な位置によっていくつかの異なるアイソフォームで存在する。最も一般的な2つのアイソフォームはe13a2およびe14a2として知られており、それぞれBCRエクソン13またはBCRエクソン14がABL1エクソン2にスプライシングされたものである。歴史的には、これら2つの融合体はb2a2およびb3a2と呼ばれ、b2（BCRエクソン13）およびb3（BCRエクソン14）は、BCR内の古典的に定義された5.8kbのmajor breakpoint cluster領域（M-BCR）内の2番目および3番目のエクソンに相当する。e13a2とe14a2のBCR::ABL1を合わせると、CML症例の98%を占め、その大部分はe14a2を発現している。約10％の症例は両方のアイソフォーム{ 8839828 ; 30675008 }を発現している。CML症例を対象とした大規模な国際調査では、年齢と性別による2つの融合体の相対的な有病率に、わずかではあるが有意な差が認められ、e13a2は男性に多く、高齢者では少ない{ 30675008 }。いくつかの研究から、 e13a2 BCR::ABL1 を発現している患者は e14a2 を発現している患者に比べ、 イマチニブ治療開始後の様々な時点において、 細胞遺伝学的・分子生物学的応答が劣っていることが 示されているが、 その根本的な理由はいまだ不明である。残りの2％のCML患者は、M-BCRの外側、またはABL1エクソン2の下流のBCRブレークポイントから生じる非典型的なBCR::ABL1転写産物を発現している。最も一般的なものはe1a2、e19a2、e13a3、e14a3、すなわちBCRエクソン1または19とABL1エクソン2、あるいはBCRエクソン13または14とABL1エクソン3のmRNA融合である。あまり一般的でない再発融合もいくつか報告されており（例えば、e6a2{ 8822944 }）、また複雑なゲノム再配列の結果として、ユニークな融合エクソンや他の遺伝子のエクソンが組み込まれた患者特異的な変異も報告されている{ 10233416 }。症例報告では、非典型的なBCR::ABL1融合が、異常に攻撃的または良性の臨床経過と関連しているが、これらは、かなりの確認バイアスまたは出版バイアスの影響を受けている可能性が高く、一般的に、非典型的な変異体は予後のマーカーにはならないと考えられている。例外はp190 BCR::ABL1をコードするe1a2転写産物で、これはPh染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ph + ALL）における優勢なアイソフォームであり、CML症例の1％にも見られる。P190 CML は元来、 CML と慢性骨髄単球性白血病 （CMML） の中間の表現型と関連していたが｛ 8289491 ｝、 最近のデータでは、 イマチニブに対する反応性が比較的不良であ ることが示されており、 おそらくエピジェネティック修飾遺伝 子の頻繁な変異と関連している可能性がある｛ 19531657 ; 28708130 ; 33168949 ｝。ある患者におけるBCR::ABL1転写産物の型は、t(9;22)ゲノム切断点の位置によって決定されるため、経時的に安定している。しかし、qRT-PCRの感度と特異性は時として混乱を引き起こすことがある。例えば、e13a2およびe14a2 BCR::ABL1を生じる転位は、alternative splicingによってe1a2 mRNAを生成する能力がある。実際、治療前のCMLのほとんどの症例で、非常に低レベルのe1a2転写物が検出されることがあるが、一般的には臨床的意義はないと考えられている{ 8652835 }。e1a2の発現レベルは、優勢なアイソフォームの発現レベルの100倍から1,000倍低いのが一般的であり、p210からp190へのクローン進化はせいぜい極めて稀であるため、これらの症例をp190 CMLと考えるべきではない{ 8652835 }。

必須および望ましい診断基準
必須：

- 末梢血白血球増加

- 細胞遺伝学的および/または適切な分子遺伝学的手法によるPh染色体および/またはBCR::ABL1の検出



望ましい：

- 末梢血所見が非典型的であったり、細胞吸引が得られない場合は骨髄生検を行う。

病期分類
関連なし

予後と予測
現在のTKI治療の時代において、最も重要な予後指標は、血液学的、細胞遺伝学的、および分子レベルでの治療に対する反応である。

治療中の反応を至適、警告、失敗に分類するために、European LeukemiaNet（ELN）によって治療マイルストーンが開発されている{ 32127639 }。診断時には、臨床所見と血液学的所見に基づくリスクスコア（Sokal{ 6584184 }、EUTOS長期生存率、ELTS{ 32601376 }）も有用であり、低リスク患者は高リスク患者よりも有意にTKIによく反応し、CML関連死で死亡する確率が低い{ 23803709 }。

全体として、イマチニブに対する細胞遺伝学的完全奏効率は 70-90％で、5 年無増悪生存率および全生存率は 80-95％である。

細胞遺伝学以外にも、国際的な尺度（IS）に合わせて標準化された定量的RT-PCR法を用いたフォローアップが推奨される{ 16522812 ; 19959086 }。安定した深部分子学的奏効の達成は、ISに調整されたqRT-PCR法で測定された腫瘍量の4-log減少（BCR::ABL1IS≦0.01％）と定義され、少なくとも1年間持続することが、治療中止試験の前提条件である。いくつかの研究で、約50％の患者が無期限に治療を中断できることが確認されており、いわゆる無治療寛解（TFR）と呼ばれている{ 20965785 ; 29735299 ; 33707652 }。.主要分子奏効（MMR、BCR::ABL1 IS <0.1%）と深部分子奏効（DMR、BCR::ABL1 IS ?0.01 { 25652737 }）は、第二世代TKIでより早く、より頻繁に達成され、イマチニブよりも多くの患者でTFRが達成されることが予測される。しかし、無増悪生存率はわずかしか改善されず、全生存率は一次治療として使用されるTKIに関係なく同じである。今日、白血病で死亡する患者はほとんどなく、全生存率は非白血病集団と比較してわずかに損なわれているだけである{ 23803709 ; 25814076 }。



疾患の進行を認識することは治療や予後のために重要であるが、CP、AP、BPの臨床的、形態学的境界は必ずしも鋭くなく、その定義に用いられるパラメータも研究者によって異なっている。さらに、CP、AP、BPの遺伝子発現研究から、CPからAPおよび/またはBPへの進行は、APの初期（またはCPの後期）に、芽球の蓄積やAPを定義するためにしばしば用いられる他の特徴の前に、新しい遺伝子発現プロファイルが生じるという、2段階のプロセスとより一致することが示唆されている{ 16477019 ; 19837975 }。CPから直接BPが突然発症することは以前から認識されていたが、TKI時代にはより頻度が高くなっている{ 16878324 ; 9450800 ; 25387987 ; 12833459 }。



これらのカテゴリー は、同種移植を伴わない効果的な治療法がなかったTKI以前 の時代には、予後を決定する上でかなり重要であったが、TKIの効 果によって、CMLのこれらの病期の境界線はさらに曖昧になっ ている{ 22228624 }。例えば、最初にAP期と診断された新規診断患者の一部は、TKIで治療した場合、新規にCP期と診断された患者と同様の転帰をたどる可能性があることが研究で示されている{ 24332214 ; 22460758 }。オランダで最近行われた集団ベースの研究によると、WHOの旧基準でAPと定義された芽球数が10?15％の患者は、診断時の芽球数が少ない患者と同等の転帰をたどることが示された{ 28718971 }。臨床では、新たにAPの定義を満たした患者はCPの患者と同様に治療され、治療に対する反応または反応の欠如に基づいて管理の変更が行われる。BPは、TKI治療を行っても予後が非常に不良である。



今回のCML分類の改訂では、診断時や治療中のAPは省略され、慢性期と芽球期のみが認識されるようになった。

慢性期には、診断時や治療中に出現する特徴があり、これらは病勢進行のリスク上昇と関連し、今後の管理に影響を及ぼす可能性がある（表1 #33602）。これらのいくつかはSokalやELTSのようなリスクスコアに組み込まれているが、そうでないものもある。例えば、治療中に出現するACAが予後不良に影響することはよく認識されているが、診断時の個々のACAの役割は、上述のように、以前のAPの定義に含まれるACAがまちまちであったことに反映されているように、明確ではなかった。

新たなデータは、BCR::ABL1以外の遺伝子における変異の存在も予後に影響を及ぼす可能性を示唆している{ 31209280 ; 31073075 ; 27733357 }。有効性が確認されれば、新たな遺伝学的情報をこの単純化されたCMLの病期の枠組みに組み込み、管理決定の支援に用いることができる。



BP(Blastic phase)の基準には、

(1)血液または骨髄中の芽球が20％以上、
または(2)芽球の髄外増殖の存在、
または(3)末梢血または骨髄中の真性リンパ芽球の存在（たとえ10％未満でも）が含まれる（表2）。

BPでは、芽球の増加は治療効果の消失を示すだけでなく、疾患が急性白血病の特徴を獲得したことを意味する。